Lenvatinibi ja everolimuusi hoidettaessa potilaita, joilla on edennyt, ei-leikkauksellinen karsinoidikasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistetut ei-leikkauskelpoiset, hyvin erilaistuneet (asteikosta riippumatta) karsinoidikasvaimat. Potilaat, joilla on useita MEN1-oireyhtymään liittyviä neuroendokriinisia kasvaimia, ovat kelvollisia
• Potilaalla on oltava röntgenkuvassa mitattava sairaus. Leesioissa, joissa on käytetty paikallisia alueellisia hoitoja, kuten radiotaajuista (RF) ablaatiota, sädehoitoa tai valtimoiden läpi kulkevaa hoitoa, on osoitettava etenevää sairautta RECIST 1.1:n perusteella, jotta niitä voidaan pitää kohdevaurioina.
• Potilailla, joilla on muita maha-suolikanavan neuroendokriinisia kasvaimia, on täytynyt olla etenevä sairaus viimeisten 12 kuukauden aikana riippumatta aikaisempien hoitojen määrästä. Potilaat, joilla on sekä toiminnallisia (jotka voivat jatkaa somatostatiinianalogien käyttöä oireiden hallintaan vaadittaessa) että ei-toiminnallisia kasvaimia, ovat kelvollisia.
• Kirjallinen tietoinen suostumus on hankittava ennen kaikkia seulontatoimenpiteitä.
• Potilaiden on oltava East Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskyvyn 0-1.

• Aiemman syövän vastaisen hoidon (mukaan lukien sytotoksiset ja biologiset hoidot ja suuret leikkaukset) viimeisen annoksen ja hoidon aloittamisen välillä on oltava riittävä aika, jotta aikaisemman hoidon vaikutukset ovat heikentyneet:

  • Sytotoksinen tai kohdennettu kemoterapia: >= viimeisimmän hoito-ohjelman syklin kesto (vähintään 3 viikkoa kaikissa hoito-ohjelmissa, paitsi 6 viikkoa nitrosoureoilla ja mitomysiini-C:llä)
  • Biologinen hoito (esim. vasta-aineet): >= 4 viikkoa.
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1,5 x 10^9/l.
• Hemoglobiini (Hgb) >= 9 g/dl.
• Verihiutaleet >= 100 x 10^9/l.
• Seerumin kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN).
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN, paitsi potilailla, joilla on maksakasvain ja joilla on oltava ASAT ja ALT =< 5 x ULN.
• Seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN tai 24 tunnin puhdistuma >= 50 ml/min.
• Seerumin kalium-, natrium-, magnesium-, fosfori- ja kokonaiskalsiumin (korjattu seerumin albumiiniin) on oltava kliinisesti merkityksellisissä rajoissa (esim. potilas voidaan ottaa mukaan, jos laboratorioarvo saattaa olla normaalin laboratorioalueen ulkopuolella, mutta poikkeama ei ole kliinisesti merkittävä tai voidaan toistaa.).
• Keuhkojen spirometria ja diffuusiokapasiteetti: hiilimonoksidi (DLCO) on vähintään 50 % normaalista ja happi (O2) saturaatio 88 % tai suurempi levossa huoneilmassa. Perustason testausta ei vaadita, ellei tiedetä vakavasti heikentynyttä keuhkojen toimintaa.
• Hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen raskaustesti (seerumin beeta-ihmisen koriongonadotropiini [HCG]) 7 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta. Pieni prosenttiosuus neuroendokriinisista kasvaimista (NET) voi erittää beeta-HCG:tä, ja se voi olla kasvainmarkkeri. Siten NET-potilaat, joilla on positiivinen beeta-HCG, ovat kelvollisia, jos raskaus voidaan sulkea pois emättimen ultraäänellä tai jos beeta-HCG:n odotettu kaksinkertaistuminen puuttuu.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaalla on tunnettu yliherkkyys lenvatinibille, everolimuusille tai jollekin niiden apuaineelle.
• Potilaat, joilla tiedetään tai epäillään aivometastaaseja. Jos sädehoito ja/tai leikkaus on kuitenkin saatu päätökseen ja sarjakuvaus tietokonetomografialla (CT) (kontrastitehosteella) tai magneettikuvauksella (MRI) vähintään 3 kuukauden ajan osoittaa sairauden olevan vakaa ja jos potilas pysyy oireeton, potilas voidaan ottaa mukaan. Tällaisilla potilailla ei saa olla tarvetta steroideihin tai epilepsialääkkeisiin.
• Potilaat, joilla on samanaikaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia tai pahanlaatuisia kasvaimia 3 vuoden aikana ennen tutkimuslääkkeen aloittamista (poikkeuksena yksittäiselle geneettiselle syöpäoireyhtymälle yhteiset kasvaimet, ts. MEN1, MEN2, vHL, TSC jne. tai asianmukaisesti hoidettu, tyvisolu-ihosyöpä, okasolusyöpä, ei-melanooma-ihosyöpä tai parantavasti leikattu kohdunkaulan syöpä).
• Potilas ei pysty nielemään suun kautta otettavaa lääkettä ja/tai hänellä on maha-suolikanavan (GI) toimintahäiriö tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa tutkimuslääkkeiden imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö tai pieni imeytymishäiriö suolen resektio).
• Tunnettu ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B tai hepatiitti C diagnoosi (testaus ei ole pakollista).
• Potilas, joka on saanut sädehoitoa =< 4 viikon sisällä tai rajoitettua kenttäsäteilyä lievitykseen =< 2 viikon sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista ja joka ei ole toipunut 1. asteeseen tai parempaan tällaisen hoidon sivuvaikutuksista (poikkeuksia ovat hiustenlähtö) ja /tai joiden luuytimestä oli säteilytetty >= 30 %.
• Potilaalle on tehty suuri leikkaus 21 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista tai hän ei ole toipunut merkittävistä sivuvaikutuksista (kasvainbiopsiaa ei pidetä suurena leikkauksena).

• Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Aiemmat akuutit sepelvaltimon oireyhtymät (mukaan lukien sydäninfarkti, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon ohitusleikkaus, sepelvaltimon angioplastia tai stentointi) tai oireinen perikardiitti < 12 kuukautta ennen seulontaa
  • Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
  • Dokumentoitu kardiomyopatia
  • Potilaalla on vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % määritettynä moninkertaisella avainnuksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO) seulonnassa
  • Aiemmat kammio-, supraventrikulaariset, solmuperäiset rytmihäiriöt tai muut sydämen rytmihäiriöt, pitkä QT-oireyhtymä tai johtumishäiriö 12 kuukauden sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai suvussa QTc-ajan pidentyminen
  • Seulonnassa kyvyttömyys määrittää korjattua QT-aikaa Friderician kaavan (QTcF) avulla EKG:ssä (eli: ei luettavissa tai ei tulkittavissa) tai QTcF > 450 ms (käyttämällä Friderician korjausta).
• Systolinen verenpaine > 150 mmHg tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg. Potilaat, joiden systolinen verenpaine on < 150 mmHg tai diastolinen verenpaine < 90 mmHg, saavat verenpainelääkettä ilman muutoksia verenpainelääkkeissä viikon aikana ennen seulontakäyntiä.
• Potilaat, joilla on samanaikaisesti vakavia ja/tai hallitsemattomia samanaikaisia ​​sairauksia, jotka voivat vaarantaa tutkimukseen osallistumisen (esim. hallitsematon diabetes mellitus, jonka glukoosi on yli 1,5 ULN riittävästä lääkehoidosta huolimatta, kliinisesti merkittävä keuhkosairaus, kliinisesti merkittävä neurologinen häiriö, aktiivinen tai hallitsematon infektio, paaston kokonaiskolesteroli > 300 mg/dl (tai > 7,75 mmol/L) tai paastotriglyseriditaso > 2,5 x ULN optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta
• Potilaalla on aiemmin ollut lääketieteellisen hoito-ohjelman noudattamatta jättäminen tai kyvyttömyys antaa suostumusta.
• Raskaana olevat tai imettävät naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, vahvistettu positiivisella hCG-laboratoriotestillä (> 5 mIU/ml).

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset, jotka määritellään naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius, kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
  • Naisen sterilisaatio (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto joko pelkän munanpoiston kanssa tai ilman, vain kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla.
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulisi olla potilaan ainoa kumppani.

  • Yhdistelmä kahdesta seuraavista

    • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien tai muiden hormonaalisten ehkäisymuotojen käyttö, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
    • Kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen
    • Esteehkäisymenetelmät: kondomi tai okklusiivinen korkki (kalvo tai kohdunkaulan/holvikorkki), jossa on siittiöitä tappavaa vaahtoa/geeliä/kalvoa/voidetta/emättimen peräpuikkoa.
  • Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä ennen tutkimushoidon aloittamista. Huomautus: Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet ovat sallittuja, mutta niitä tulee käyttää yhdessä esteen ehkäisymenetelmän kanssa, koska lääkkeiden välisen yhteisvaikutuksen vaikutusta ei tunneta.
• Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohdinsidonta vähintään kuusi viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällistä.
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 28 päivää hoidon lopettamisen jälkeen, eivätkä he saa siittää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös vasektomoiduilla miehillä, jotta lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta estyy.
• Potilaat, jotka eivät halua tai pysty noudattamaan protokollaa.
• Potilas saa parhaillaan varfariinia tai muuta kumariiniperäistä antikoagulanttia hoitoon, ennaltaehkäisyyn tai muuhun tarkoitukseen. Hoito hepariinilla, pienen molekyylipainon hepariinilla (LMWH) tai fondaparinuuksilla on sallittu.
• Koehenkilöille, joilla on > 1 + proteinuria virtsan mittatikkutestauksessa, suoritetaan 24 tunnin (h) virtsakeräys proteinurian kvantitatiivista arviointia varten. Koehenkilöt, joiden virtsan proteiini on >= 1 g/24 h, eivät kelpaa.
• Aktiivinen hemoptysis (kirkkaan punaista verta vähintään 0,5 tl) 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Aikaisempi hoito mTOR-estäjillä (esim. sirolimuusi, temsirolimuusi, deforolimuusi) ja/tai lenvatinibi. Aiemmat antiangiogeeniset hoidot (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta bevasitsumabi, aflibersepti, sunitinibi ja/tai patsopanibi) ovat sallittuja.
• Muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain (paitsi lopullisesti hoidettu melanooma in situ, ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä tai kohdunkaulan tai virtsarakon in situ karsinooma) viimeisten 24 kuukauden aikana.