Lenvatinib en Everolimus bij de behandeling van patiënten met gevorderde, inoperabele carcinoïde tumoren

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigde inoperabele, goed gedifferentieerde (ongeacht graad) carcinoïde tumoren. Patiënten met meerdere neuro-endocriene tumoren geassocieerd met het MEN1-syndroom komen in aanmerking
• Patiënten moeten radiografisch meetbare ziekte hebben. Laesies die locoregionale therapieën hebben ondergaan, zoals radiofrequente (RF)-ablatie, bestraling of transarteriële therapieën, moeten tekenen van progressieve ziekte vertonen op basis van RECIST 1.1 om als doellaesie te worden beschouwd.
• Patiënten met andere gastro-intestinale neuro-endocriene tumoren moeten de afgelopen 12 maanden een progressieve ziekte hebben gehad, ongeacht het aantal eerdere therapieën. Patiënten met zowel functionele (die somatostatine-analogen kunnen blijven gebruiken als nodig is voor het beheersen van gerelateerde symptomen) als niet-functionele tumoren komen in aanmerking.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming moet worden verkregen voorafgaand aan screeningprocedures.
• Patiënten moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0 - 1 hebben.

• Er moet voldoende tijd zijn verstreken tussen de laatste dosis van eerdere antikankertherapie (inclusief cytotoxische en biologische therapieën en grote operaties) en inschrijving, zodat de effecten van eerdere therapie kunnen zijn afgenomen:

  • Cytotoxische of gerichte chemotherapie: >= de duur van de cyclus van het meest recente behandelingsregime (minimaal 3 weken voor alle regimes, behalve 6 weken voor nitrosourea en mitomycine-C)
  • Biologische therapie (bijv. antilichamen): >= 4 weken.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobine (Hgb) >= 9 g/dL.
• Bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L.
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN).
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN, behalve bij patiënten met tumorbetrokkenheid van de lever die ASAT en ALAT moeten hebben =< 5 x ULN.
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN of 24-uurs klaring >= 50 ml/min.
• Serumkalium, natrium, magnesium, fosfor en totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) moeten binnen klinisch relevante limieten vallen (een patiënt kan bijvoorbeeld worden ingeschreven als een laboratoriumwaarde buiten het normale laboratoriumbereik ligt, maar de afwijking niet klinisch relevant is of kan worden herhaald.).
• Spirometrie en diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide (DLCO) 50% of meer van normaal en zuurstof (O2) verzadiging 88% of meer in rust op kamerlucht. Baseline-testen zijn niet vereist, tenzij een ernstige longfunctiestoornis bekend is.
• Negatieve zwangerschapstest (serum bèta-humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 7 dagen na aanvang van de studiebehandeling is vereist bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Beta-HCG kan worden uitgescheiden door een klein percentage neuro-endocriene tumoren (NET's) en een tumormarker zijn. NET-patiënten met positieve bèta-HCG komen dus in aanmerking als zwangerschap kan worden uitgesloten door vaginale echografie of als de verwachte verdubbeling van bèta-HCG uitblijft.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor lenvatinib, everolimus of een van hun hulpstoffen.
• Patiënten met bekende of vermoede hersenmetastasen. Als de bestralingstherapie en/of operatie echter is voltooid en een seriële evaluatie door middel van computertomografie (CT) (met contrastversterking) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) gedurende minimaal 3 maanden aantoont dat de ziekte stabiel is en als de patiënt blijft asymptomatisch, dan kan de patiënt worden ingeschreven. Dergelijke patiënten mogen geen behandeling met steroïden of anti-epileptica nodig hebben.
• Patiënten met gelijktijdige maligniteiten of maligniteiten binnen 3 jaar voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel (met uitzondering van tumoren die vaak voorkomen bij een enkelvoudig genetisch kankersyndroom, d.w.z. MEN1, MEN2, vHL, TSC etc., of adequaat behandeld, basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, niet-melanoom huidcarcinoom of curatief gereseceerde baarmoederhalskanker).
• Patiënt is niet in staat om orale medicatie in te slikken en/of heeft een stoornis in de gastro-intestinale (GI) functie of GI-aandoening die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekten, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom of kleine darmresectie).
• Bekende diagnose van humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B of hepatitis C (testen is niet verplicht).
• Patiënt die binnen =< 4 weken radiotherapie heeft gekregen of beperkte veldstraling voor palliatie binnen =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel, en die niet is hersteld tot graad 1 of beter van gerelateerde bijwerkingen van een dergelijke therapie (uitzonderingen zijn alopecia) en /of bij wie >= 30% van het beenmerg is bestraald.
• Patiënt heeft een grote operatie ondergaan binnen 21 dagen voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of is niet hersteld van belangrijke bijwerkingen (tumorbiopsie wordt niet beschouwd als een grote operatie).

• Verminderde hartfunctie of klinisch significante hartaandoeningen, waaronder een van de volgende:

  • Voorgeschiedenis van acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct, instabiele angina pectoris, bypassoperatie van de kransslagader, coronaire angioplastiek of stenting) of symptomatische pericarditis < 12 maanden voorafgaand aan de screening
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
  • Gedocumenteerde cardiomyopathie
  • Patiënt heeft een linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multiple gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO) bij screening
  • Geschiedenis van ventriculaire, supraventriculaire, nodale aritmieën of andere hartritmestoornissen, lang-QT-syndroom of geleidingsafwijking binnen 12 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Congenitaal lang QT-syndroom of een familiegeschiedenis van QTc-verlenging
  • Bij screening, onvermogen om het gecorrigeerde QT-interval te bepalen met behulp van Fridericia's formule (QTcF) interval op het elektrocardiogram (ECG) (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF > 450 msec (met behulp van Fridericia's correctie).
• Systolische bloeddruk > 150 mmHg of diastolische bloeddruk > 90 mmHg. Patiënten met een systolische bloeddruk < 150 mmHg of diastolische bloeddruk < 90 mmHg die antihypertensiva gebruiken zonder enige verandering in antihypertensiva binnen 1 week voorafgaand aan het screeningsbezoek komen in aanmerking.
• Patiënten met gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde gelijktijdige medische aandoeningen die deelname aan het onderzoek in gevaar kunnen brengen (bijv. ongecontroleerde diabetes mellitus gedefinieerd door een glucose > 1,5 ULN ondanks adequate medische behandeling, klinisch significante longziekte, klinisch significante neurologische aandoening, actieve of ongecontroleerde infectie, nuchter totaal cholesterol > 300 mg/dL (of > 7,75 mmol/L) of nuchtere triglyceridenwaarde > 2,5 x ULN ondanks optimale medische behandeling
• Patiënt heeft een geschiedenis van niet-naleving van het medische regime of het onvermogen om toestemming te verlenen.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de bevruchting en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve hCG-laboratoriumtest (> 5 mIE/ml).

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 8 weken na stopzetting van het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan met of zonder in het geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door follow-up hormoonspiegelonderzoek.
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner voor die patiënt zijn.

  • Combinatie van een van de volgende twee

    • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of andere vormen van hormonale anticonceptie die vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
    • Plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
    • Barrièremethoden voor anticonceptie: condoom of occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/vaginale zetpil.
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie, zouden vrouwen stabiel moeten zijn op dezelfde pil voordat ze de studiebehandeling kregen. Opmerking: Orale anticonceptiva zijn toegestaan, maar moeten worden gebruikt in combinatie met een barrièremethode voor anticonceptie vanwege het onbekende effect van geneesmiddelinteractie.
• Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u ten minste zes weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw pas beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up van hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het medicijn en gedurende 28 dagen na het stoppen van de behandeling, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen die een vasectomie hebben ondergaan om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend.
• Patiënten die het protocol niet willen of kunnen naleven.
• Patiënt krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met heparine, laagmoleculaire heparine (LMWH) of fondaparinux is toegestaan.
• Proteïnurie van proefpersonen met > 1 + proteïnurie bij urinepeilstoktesten zal 24 uur (u) urine worden verzameld voor kwantitatieve beoordeling van proteïnurie. Proefpersonen met urine-eiwit >= 1 g/24 uur komen niet in aanmerking.
• Actieve bloedspuwing (helderrood bloed van ten minste 0,5 theelepel) binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Eerdere therapie met mTOR-remmers (bijv. sirolimus, temsirolimus, deforolimus) en/of lenvatinib. Voorafgaande antiangiogene therapieën (inclusief maar niet beperkt tot bevacizumab, aflibercept, sunitinib en/of pazopanib) zijn toegestaan.
• Andere actieve maligniteit (behalve definitief behandeld melanoom in situ, basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of carcinoom in situ van de baarmoederhals of blaas) in de afgelopen 24 maanden.