Lenvatinib og Everolimus i behandling av pasienter med avanserte, ikke-operable karsinoidsvulster

Inklusjonskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekreftet ikke-opererbare godt differensierte (uavhengig av grad) karsinoide svulster. Pasienter med flere nevroendokrine svulster assosiert med MEN1-syndrom vil være kvalifisert
• Pasienter skal ha radiografisk målbar sykdom. Lesjoner som har hatt lokoregionale terapier som radiofrekvens (RF) ablasjon, stråling eller transarteriell terapi må vise tegn på progressiv sykdom basert på RECIST 1.1 for å bli ansett som en mållesjon.
• Pasienter med andre gastrointestinale nevroendokrine svulster må ha hatt progressiv sykdom i løpet av de siste 12 månedene uavhengig av antall tidligere behandlinger. Pasienter med både funksjonelle (som kan fortsette somatostatinanaloger etter behov for kontroll av relaterte symptomer) og ikke-funksjonelle svulster er kvalifisert.
• Skriftlig informert samtykke må innhentes før eventuelle screeningprosedyrer.
• Pasienter må ha ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 - 1.

• Det må ha gått et tilstrekkelig intervall mellom den siste dosen av tidligere anti-kreftbehandling (inkludert cytotoksiske og biologiske terapier og større kirurgiske inngrep) og påmelding, for å tillate at effekten av tidligere terapi har avtatt:

  • Cytotoksisk eller målrettet kjemoterapi: >= varigheten av syklusen til det siste behandlingsregimet (minimum 3 uker for alle regimer, bortsett fra 6 uker for nitrosoureas og mitomycin-C)
  • Biologisk terapi (f.eks. antistoffer): >= 4 uker.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dL.
• Blodplater >= 100 x 10^9/L.
• Serum totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN).
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN, bortsett fra hos pasienter med tumorinvolvering i leveren som må ha AST og ALT =< 5 x ULN.
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN eller 24-timers clearance >= 50 ml/min.
• Serumkalium, natrium, magnesium, fosfor og totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) må være innenfor klinisk relevante grenser (f.eks. kan en pasient registreres hvis en laboratorieverdi kan være utenfor det normale laboratorieområdet, men unormaliteten ikke er klinisk relevant eller kan gjentas.).
• Spirometri og diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) 50 % eller mer av normal og oksygen (O2) metning 88 % eller mer i hvile på romluft. Baseline-testing er ikke nødvendig med mindre kjent alvorlig svekket lungefunksjon.
• Negativ graviditetstest (serum beta-humant koriongonadotropin [HCG]) innen 7 dager etter oppstart av studiebehandling er nødvendig hos kvinner i fertil alder. Beta-HCG kan skilles ut av en liten prosentandel av nevroendokrine svulster (NET) og være en tumormarkør. Dermed er NET-pasienter med positiv beta-HCG kvalifisert dersom graviditet kan utelukkes ved vaginal ultralyd eller mangel på forventet dobling av beta-HCG.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienten har en kjent overfølsomhet overfor lenvatinib, everolimus eller noen av deres hjelpestoffer.
• Pasienter med kjente eller mistenkte hjernemetastaser. Imidlertid, hvis strålebehandling og/eller kirurgi er fullført og serieevaluering ved hjelp av datatomografi (CT) (med kontrastforsterkning) eller magnetisk resonanstomografi (MRI) over minimum 3 måneder viser at sykdommen er stabil og hvis pasienten forblir asymptomatisk, så kan pasienten bli registrert. Slike pasienter skal ikke ha behov for behandling med steroider eller antiepileptika.
• Pasienter med samtidige maligniteter eller maligniteter innen 3 år før oppstart av studiemedikamentet (med unntak av svulster som er vanlige for et enkelt genetisk kreftsyndrom, dvs. MEN1, MEN2, vHL, TSC etc., eller tilstrekkelig behandlet, basalcellehudkreft, plateepitelkreft, ikke-melanom hudkreft eller kurativt resekert livmorhalskreft).
• Pasienten er ikke i stand til å svelge oral medisin og/eller har svekkelse av gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som kan endre absorpsjonen av studiemedikamentene betydelig (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom eller små tarmreseksjon).
• Kjent diagnose av humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B eller hepatitt C (testing er ikke obligatorisk).
• Pasient som har mottatt strålebehandling innen =< 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon innen =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet, og som ikke har kommet seg til grad 1 eller bedre etter relaterte bivirkninger av slik behandling (unntak inkluderer alopecia) og /eller hos hvem >= 30 % av benmargen ble bestrålt.
• Pasienten har gjennomgått større operasjoner innen 21 dager før oppstart av studiemedikamentet eller har ikke kommet seg etter store bivirkninger (tumorbiopsi anses ikke som større operasjon).

• Nedsatt hjertefunksjon eller klinisk signifikante hjertesykdommer, inkludert noen av følgende:

  • Anamnese med akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, koronar bypass-transplantasjon, koronar angioplastikk eller stenting) eller symptomatisk perikarditt < 12 måneder før screening
  • Historie med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonell klassifisering III-IV)
  • Dokumentert kardiomyopati
  • Pasienten har en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved multippel gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO) ved screening
  • Anamnese med ventrikulære, supraventrikulære, nodale arytmier eller andre hjertearytmier, langt QT-syndrom eller ledningsavvik innen 12 måneder før oppstart av studiemedikamentet
  • Medfødt langt QT-syndrom eller en familiehistorie med QTc-forlengelse
  • Ved screening, manglende evne til å bestemme det korrigerte QT-intervallet ved å bruke Fridericias formel (QTcF)-intervall på elektrokardiogrammet (EKG) (dvs.: uleselig eller ikke tolkbar) eller QTcF > 450 msek (ved hjelp av Fridericias korreksjon).
• Systolisk blodtrykk > 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg. Pasienter med systolisk blodtrykk < 150 mmHg eller diastolisk blodtrykk < 90 mmHg på antihypertensiva uten noen endring i antihypertensiva innen 1 uke før screeningbesøk er kvalifisert.
• Pasienter med samtidige alvorlige og/eller ukontrollerte samtidige medisinske tilstander som kan kompromittere deltakelse i studien (f.eks. ukontrollert diabetes mellitus definert av en glukose > 1,5 ULN til tross for adekvat medisinsk behandling, klinisk signifikant lungesykdom, klinisk signifikant nevrologisk lidelse, aktiv eller ukontrollert infeksjon, fastende totalkolesterol > 300 mg/dL (eller > 7,75 mmol/L) eller fastende triglyseridnivå > 2,5 x ULN til tross for optimal medisinsk behandling
• Pasienten har en historie med manglende overholdelse av medisinsk regime eller manglende evne til å gi samtykke.
• Gravide eller ammende kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapsavbrudd, bekreftet av en positiv hCG-laboratorietest (> 5 mIU/ml).

• Kvinner i fertil alder, definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder gjennom hele studien og i 8 uker etter seponering av studiemedikamentet. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten ved ooforektomi alene, bare når reproduksjonsstatusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for den pasienten.

  • Kombinasjon av noen av de to følgende

    • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
    • Plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS)
    • Barriereprevensjonsmetoder: kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/vaginal stikkpille.
  • Ved bruk av oral prevensjon bør kvinner ha vært stabile på samme pille før de tok studiebehandling. Merk: Orale prevensjonsmidler er tillatt, men bør brukes sammen med en barrieremetode for prevensjon på grunn av ukjent effekt av legemiddel-interaksjon.
• Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst seks uker siden. Når det gjelder ooforektomi alene, anses kvinnen som ikke i fertil alder når den reproduktive statusen til kvinnen er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering.
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 28 dager etter avsluttet behandling og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må også brukes av vasektomiserte menn for å forhindre levering av stoffet via sædvæske.
• Pasienter som ikke vil eller er i stand til å overholde protokollen.
• Pasienten får for tiden warfarin eller andre kumarin-avledede antikoagulantia for behandling, profylakse eller annet. Terapi med heparin, lavmolekylært heparin (LMWH) eller fondaparinux er tillatt.
• Personer som har > 1 + proteinuri på urinprøvestikkprøver vil gjennomgå 24 timers (h) urinsamling for kvantitativ vurdering av proteinuri. Personer med urinprotein >= 1 g/24 timer vil ikke være kvalifisert.
• Aktiv hemoptyse (lyserødt blod på minst 0,5 teskje) innen 3 uker før den første dosen av studiemedikamentet.
• Tidligere behandling med mTOR-hemmere (f. sirolimus, temsirolimus, deforolimus) og/eller lenvatinib. Tidligere antiangiogene terapier (inkludert men ikke begrenset til bevacizumab, aflibercept, sunitinib og/eller pazopanib) er tillatt.
• Annen aktiv malignitet (unntatt definitivt behandlet melanom in situ, basal- eller plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ i livmorhalsen eller blæren) i løpet av de siste 24 månedene.