Lenvatinib et l'évérolimus dans le traitement des patients atteints de tumeurs carcinoïdes avancées non résécables

Critère d'intégration:

• Tumeurs carcinoïdes non résécables bien différenciées (quel que soit le grade) confirmées histologiquement ou cytologiquement. Les patients atteints de tumeurs neuroendocrines multiples associées au syndrome MEN1 seront éligibles
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par radiographie. Les lésions qui ont subi des thérapies locorégionales telles que l'ablation par radiofréquence (RF), la radiothérapie ou les thérapies transartérielles doivent montrer des signes de progression de la maladie selon RECIST 1.1 pour être considérées comme une lésion cible.
• Les patients atteints d'autres tumeurs neuroendocrines gastro-intestinales doivent avoir eu une maladie évolutive au cours des 12 derniers mois, quel que soit le nombre de traitements antérieurs. Les patients atteints à la fois de tumeurs fonctionnelles (qui peuvent continuer à prendre des analogues de la somatostatine si nécessaire pour contrôler les symptômes associés) et de tumeurs non fonctionnelles sont éligibles.
• Un consentement éclairé écrit doit être obtenu avant toute procédure de dépistage.
• Les patients doivent avoir un indice de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.

• Un intervalle suffisant doit s'être écoulé entre la dernière dose de traitement anticancéreux antérieur (y compris les traitements cytotoxiques et biologiques et la chirurgie majeure) et l'inscription, pour permettre aux effets du traitement antérieur de s'atténuer :

  • Chimiothérapie cytotoxique ou ciblée : >= la durée du cycle du schéma thérapeutique le plus récent (un minimum de 3 semaines pour tous les schémas, sauf 6 semaines pour les nitrosourées et la mitomycine-C)
  • Thérapie biologique (p. ex., anticorps) : >= 4 semaines.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hémoglobine (Hb) >= 9 g/dL.
• Plaquettes >= 100 x 10^9/L.
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN).
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN, sauf chez les patients présentant une atteinte tumorale du foie qui doivent avoir AST et ALT =< 5 x LSN.
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN ou clairance sur 24 heures >= 50 mL/min.
• Le potassium sérique, le sodium, le magnésium, le phosphore et le calcium total (corrigé pour l'albumine sérique) doivent se situer dans des limites cliniquement pertinentes (par exemple, un patient peut être inscrit si une valeur de laboratoire peut être en dehors de la plage de laboratoire normale, mais l'anomalie n'est pas cliniquement pertinente ou peut être répété.).
• Spirométrie et capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) 50 % ou plus de la normale et la saturation en oxygène (O2) 88 % ou plus au repos dans l'air ambiant. Les tests de base ne sont pas nécessaires à moins que la fonction pulmonaire ne soit gravement altérée.
• Un test de grossesse négatif (bêta-gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 7 jours suivant le début du traitement à l'étude est requis chez les femmes en âge de procréer. Le bêta-HCG peut être sécrété par un petit pourcentage de tumeurs neuroendocrines (TNE) et être un marqueur tumoral. Ainsi, les patientes TNE avec bêta-HCG positif sont éligibles si une grossesse peut être exclue par échographie vaginale ou en l'absence de doublement attendu de bêta-HCG.

Critère d'exclusion:

• Le patient a une hypersensibilité connue au lenvatinib, à l'évérolimus ou à l'un de leurs excipients.
• Patients présentant des métastases cérébrales connues ou suspectées. Cependant, si la radiothérapie et/ou la chirurgie sont terminées et qu'une évaluation en série par tomodensitométrie (TDM) (avec amélioration du contraste) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) pendant au moins 3 mois démontre que la maladie est stable et si le patient reste asymptomatique, alors le patient peut être inscrit. Ces patients ne doivent pas avoir besoin de traitement avec des stéroïdes ou des médicaments antiépileptiques.
• Patients atteints de tumeurs malignes concomitantes ou de tumeurs malignes dans les 3 ans précédant le début du médicament à l'étude (à l'exception des tumeurs communes à un seul syndrome de cancer génétique, c'est-à-dire MEN1, MEN2, vHL, TSC etc., ou traitement adéquat, cancer basocellulaire de la peau, carcinome épidermoïde, cancer de la peau autre que le mélanome ou cancer du col de l'utérus ayant subi une résection curative).
• Le patient n'est pas en mesure d'avaler des médicaments oraux et/ou présente une altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou une maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou petite résection intestinale).
• Diagnostic connu du virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de l'hépatite B ou de l'hépatite C (le test n'est pas obligatoire).
• Patient qui a reçu une radiothérapie dans les =< 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs dans les =< 2 semaines précédant le début du médicament à l'étude, et qui n'a pas récupéré au grade 1 ou mieux des effets secondaires liés à cette thérapie (les exceptions incluent l'alopécie) et /ou dont >= 30 % de la moelle osseuse a été irradiée.
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 21 jours précédant le début du médicament à l'étude ou n'a pas récupéré des effets secondaires majeurs (la biopsie tumorale n'est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure).

• Fonction cardiaque altérée ou maladies cardiaques cliniquement significatives, y compris l'un des éléments suivants :

  • Antécédents de syndromes coronariens aigus (y compris infarctus du myocarde, angor instable, pontage aortocoronarien, angioplastie coronarienne ou pose de stent) ou péricardite symptomatique < 12 mois avant le dépistage
  • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
  • Cardiomyopathie documentée
  • Le patient a une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, tel que déterminé par l'acquisition multiple (MUGA) ou l'échocardiogramme (ECHO) lors du dépistage
  • Antécédents d'arythmies ventriculaires, supraventriculaires, nodales ou de toute autre arythmie cardiaque, syndrome du QT long ou anomalie de la conduction dans les 12 mois précédant le début du médicament à l'étude
  • Syndrome du QT long congénital ou antécédents familiaux d'allongement de l'intervalle QTc
  • Lors du dépistage, incapacité à déterminer l'intervalle QT corrigé à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) sur l'électrocardiogramme (ECG) (c'est-à-dire : illisible ou non interprétable) ou QTcF > 450 msec (en utilisant la correction de Fridericia).
• Pression artérielle systolique > 150 mmHg ou tension artérielle diastolique > 90 mmHg. Les patients ayant une pression artérielle systolique < 150 mmHg ou une pression artérielle diastolique < 90 mmHg sous antihypertenseurs sans aucun changement d'antihypertenseurs dans la semaine précédant la visite de dépistage sont éligibles.
• Patients présentant des conditions médicales concomitantes sévères et/ou non contrôlées qui pourraient compromettre la participation à l'étude (par exemple, diabète sucré non contrôlé défini par une glycémie > 1,5 LSN malgré un traitement médical adéquat, maladie pulmonaire cliniquement significative, trouble neurologique cliniquement significatif, maladie active ou infection non contrôlée, cholestérol total à jeun > 300 mg/dL (ou > 7,75 mmol/L) ou taux de triglycérides à jeun > 2,5 x LSN malgré une prise en charge médicale optimale
• Le patient a des antécédents de non-conformité au régime médical ou d'incapacité à donner son consentement.
• Femmes enceintes ou allaitantes, où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire hCG positif (> 5 mUI/mL).

• Femmes en âge de procréer, définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception très efficaces tout au long de l'étude et pendant 8 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes calendaires, d'ovulation, symptothermiques, post-ovulatoires) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
  • Stérilisation féminine (ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans en cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal.
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente.

  • Combinaison de l'un des deux suivants

    • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple un anneau vaginal hormonal ou une contraception hormonale transdermique
    • Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU)
    • Méthodes barrières de contraception : préservatif ou cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire vaginal spermicide.
  • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent être stables avec la même pilule avant de prendre le traitement de l'étude. Remarque : Les contraceptifs oraux sont autorisés mais doivent être utilisés en association avec une méthode de contraception barrière en raison de l'effet inconnu de l'interaction médicamenteuse.
• Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins six semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du niveau hormonal qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer.
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 28 jours après l'arrêt du traitement et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit également être utilisé par les hommes vasectomisés afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal.
• Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole.
• Le patient reçoit actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Un traitement par héparine, héparine de bas poids moléculaire (HBPM) ou fondaparinux est autorisé.
• Les sujets ayant> 1 + protéinurie lors du test de la bandelette urinaire subiront une collecte d'urine de 24 heures (h) pour une évaluation quantitative de la protéinurie. Les sujets avec des protéines urinaires >= 1 g/24 h ne seront pas éligibles.
• Hémoptysie active (sang rouge vif d'au moins 0,5 cuillère à café) dans les 3 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de mTOR (par ex. sirolimus, temsirolimus, déforolimus) et/ou lenvatinib. Les traitements anti-angiogéniques antérieurs (y compris, mais sans s'y limiter, le bevacizumab, l'aflibercept, le sunitinib et/ou le pazopanib) sont autorisés.
• Autre tumeur maligne active (à l'exception du mélanome in situ définitivement traité, du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus ou de la vessie) au cours des 24 derniers mois.