切除不能な進行カルチノイド患者の治療におけるレンバチニブとエベロリムス

包含基準:

• 組織学的または細胞学的に確認された切除不能な高分化型（悪性度に関係なく）のカルチノイド腫瘍。 MEN1症候群に関連する複数の神経内分泌腫瘍を有する患者は適格となります
• 患者はX線写真で測定可能な疾患を持っている必要があります。 高周波（RF）アブレーション、放射線または経動脈療法などの局所領域療法を受けた病変は、標的病変とみなされるRECIST 1.1に基づく進行性疾患の証拠を示さなければなりません。
• 他の消化管神経内分泌腫瘍の患者は、以前の治療回数に関係なく、過去 12 か月間に進行性疾患を患っていたに違いありません。 機能性腫瘍（関連する症状をコントロールするために必要に応じてソマトスタチン類似体を継続してもよい）と非機能性腫瘍の両方を有する患者が適格です。
• 書面によるインフォームドコンセントは、スクリーニング手順の前に取得する必要があります。
• -患者は、Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスが 0 - 1 である必要があります。

• 以前の抗がん療法（細胞毒性療法、生物学的療法、大手術を含む）の最後の投与と登録の間に十分な間隔が経過し、以前の療法の効果が弱まるようにする必要があります。

  • -細胞毒性または標的化学療法：>=最新の治療レジメンのサイクル期間（ニトロソウレアおよびマイトマイシンCの6週間を除くすべてのレジメンで最低3週間）
  • 生物学的療法 (抗体など): >= 4 週間。
• -絶対好中球数（ANC）>= 1.5 x 10^9/L。
• ヘモグロビン (Hgb) >= 9 g/dL。
• 血小板 >= 100 x 10^9/L。
• 血清総ビリルビン =< 1.5 x 正常上限 (ULN)。
• -アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）=<2.5 x ULN、ASTおよびALTが必要な肝臓の腫瘍病変を有する患者を除く=< 5 x ULN。
• 血清クレアチニン =< 1.5 x ULN または 24 時間クリアランス >= 50 mL/分。
• 血清カリウム、ナトリウム、マグネシウム、リン、および総カルシウム (血清アルブミンで補正) は、臨床的に関連する制限内にある必要があります (たとえば、検査値が正常な検査範囲外である可能性があるが、異常が臨床的に関連していない場合、または繰り返すことができます。）
• 一酸化炭素 (DLCO) に対する肺のスパイロメトリーおよび拡散能力が正常の 50% 以上であり、酸素 (O2) 飽和度が室内空気での安静時で 88% 以上。 重度の肺機能障害が判明していない限り、ベースライン検査は必要ありません。
• -陰性の妊娠検査（血清ベータヒト絨毛性ゴナドトロピン[HCG]） 試験治療を開始してから7日以内に、出産の可能性のある女性が必要です。 β-HCG は、ごく一部の神経内分泌腫瘍 (NET) によって分泌され、腫瘍マーカーになる可能性があります。 したがって、β-HCG が陽性の NET 患者は、妊娠が膣超音波によって除外できる場合、または予想される β-HCG の倍増が欠如している場合に適格です。

除外基準:

• -患者は、レンバチニブ、エベロリムス、またはそれらの賦形剤のいずれかに対して既知の過敏症を持っています。
• -既知または疑われる脳転移のある患者。 ただし、放射線療法および/または手術が完了し、コンピューター断層撮影法 (CT) (コントラスト増強を伴う) または磁気共鳴画像法 (MRI) による最低 3 か月にわたる連続評価により、疾患が安定していることが示され、患者がそのままである場合無症候性の場合、患者は登録される可能性があります。 そのような患者は、ステロイドや抗てんかん薬による治療の必要はありません。
• -治験薬を開始する前の3年以内に同時悪性腫瘍または悪性腫瘍を有する患者（単一の遺伝性癌症候群に共通する腫瘍を除く、すなわち MEN1、MEN2、vHL、TSC など、または適切に治療された、基底細胞皮膚がん、扁平上皮がん、非黒色腫皮膚がん、または治癒切除された子宮頸がん）。
• -患者は経口薬を飲み込むことができない、および/または胃腸（GI）機能の障害または治験薬の吸収を著しく変化させる可能性のあるGI疾患（例えば、潰瘍性疾患、制御不能な吐き気、嘔吐、下痢、吸収不良症候群、または小さな腸切除）。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎またはC型肝炎の既知の診断（検査は必須ではありません）。
• -4週間以内に放射線療法を受けた患者、または治験薬を開始する前の2週間以内に緩和のための限られたフィールド放射線、およびそのような治療の関連する副作用からグレード1以上に回復していない患者（例外は脱毛症を含む）および/または骨髄の >= 30% が照射された患者。
• -患者は治験薬を開始する前の21日以内に大手術を受けたか、または主要な副作用から回復していません（腫瘍生検は主要な手術とは見なされません）。

• -次のいずれかを含む、心機能障害または臨床的に重要な心疾患：

  • -急性冠症候群の病歴（心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス移植、冠動脈形成術、またはステント留置術を含む）または症候性心膜炎の病歴<スクリーニングの12か月前
  • -文書化されたうっ血性心不全の病歴（ニューヨーク心臓協会機能分類III-IV）
  • 文書化された心筋症
  • -患者は、スクリーニング時のマルチゲート収集（MUGA）スキャンまたは心エコー図（ECHO）によって決定される左室駆出率（LVEF）が50％未満です
  • -心室性、上室性、結節性不整脈、またはその他の不整脈、QT延長症候群または伝導異常の病歴 治験薬開始前の12か月以内
  • 先天性QT延長症候群またはQTc延長の家族歴
  • -スクリーニング時に、心電図（ECG）でフリデリシアの式（QTcF）間隔を使用して補正されたQT間隔を決定できない（つまり、読み取り不能または解釈できない）またはQTcF> 450ミリ秒（フリデリシアの補正を使用）。
• 収縮期血圧 > 150 mmHg または拡張期血圧 > 90 mmHg。 -降圧薬の収縮期血圧が150 mmHg未満または拡張期血圧が90 mmHg未満の患者 スクリーニング訪問前の1週間以内に降圧薬に変化がない患者は適格です。
• -研究への参加を危うくする可能性のある重度および/または制御されていない同時の病状を有する患者（例：適切な治療にもかかわらず、グルコース> 1.5 ULNによって定義される制御されていない真性糖尿病、臨床的に重要な肺疾患、臨床的に重要な神経障害、活動的またはコントロールされていない感染症、空腹時総コレステロール > 300 mg/dL (または > 7.75 mmol/L) または空腹時トリグリセリドレベル > 2.5 x ULN 最適な医学的管理にもかかわらず
• -患者には、医療レジメンへの非遵守または同意を与えることができないという歴史があります。
• 妊娠中または授乳中の女性。妊娠は受胎後から妊娠終了までの女性の状態として定義され、陽性の hCG 臨床検査によって確認されます (> 5 mIU/mL)。

• -出産の可能性のある女性は、生理学的に妊娠することができるすべての女性として定義されます。ただし、研究全体および治験薬の中止後8週間、避妊の非常に効果的な方法を使用している場合を除きます。 非常に効果的な避妊方法には次のものがあります。

  • これが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合、完全な禁酒。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー、排卵、徴候熱、排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
  • 女性の不妊手術（女性の生殖状態が追跡ホルモンレベル評価によって確認された場合にのみ、卵巣摘出術のみの場合は、外科的両側卵巣摘出術の有無にかかわらず）。
  • -男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも6か月前）。 研究に参加している女性患者の場合、精管切除された男性パートナーがその患者の唯一のパートナーでなければなりません。

  • 以下のいずれかの組み合わせ

    • 経口避妊、注射または埋め込みホルモン避妊法の使用、または同等の有効性を持つ他の形態のホルモン避妊法（失敗率<1％）、例えば、ホルモン膣リングまたは経皮ホルモン避妊法
    • 子宮内避妊器具（IUD）または子宮内システム（IUS）の留置
    • バリア避妊法：殺精子フォーム/ジェル/フィルム/クリーム/膣坐剤を使用したコンドームまたは閉塞キャップ（ダイアフラムまたは子宮頸部/ボールトキャップ）。
  • 経口避妊薬を使用している場合、女性は試験治療を受ける前に同じピルで安定している必要があります。 注: 経口避妊薬は許可されていますが、薬物間相互作用の影響が不明なため、バリア避妊法と組み合わせて使用​​する必要があります。
• 女性は閉経後と見なされ、適切な臨床プロファイル（例： 適切な年齢、血管運動症状の病歴）、または少なくとも6週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出術の有無にかかわらず）または卵管結紮術を受けた。 卵巣摘出術のみの場合、フォローアップのホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認された場合にのみ、女性は出産の可能性がないと見なされます。
• 性的に活発な男性は、薬を服用している間、および治療を中止してから28日間は性交中にコンドームを使用しない限り、この期間中に子供を産むべきではありません. 精液を介した薬物の送達を防ぐために、精管切除された男性もコンドームを使用する必要があります。
• -プロトコルを遵守したくない、または遵守できない患者。
• -患者は現在、ワルファリンまたは他のクマリン由来の抗凝固剤を治療、予防またはその他の目的で投与されています。 ヘパリン、低分子量ヘパリン（LMWH）またはフォンダパリヌクスによる治療は許可されています。
• 尿ディップスティック検査で> 1 +タンパク尿を有する被験者は、タンパク尿の定量的評価のために24時間（h）の尿収集を受けます。 尿タンパクが 1 g/24 h 以上の被験者は不適格となります。
• -治験薬の初回投与前3週間以内の活発な喀血（少なくとも小さじ0.5杯の真っ赤な血液）。
• mTOR阻害剤による以前の治療（例： シロリムス、テムシロリムス、デフォロリムス) および/またはレンバチニブ。 -以前の抗血管新生療法（ベバシズマブ、アフリベルセプト、スニチニブ、および/またはパゾパニブを含むがこれらに限定されない）は許可されています。
• -他の活動的な悪性腫瘍（決定的に治療された黒色腫 in situ、皮膚の基底細胞または扁平上皮癌、または子宮頸部または膀胱の上皮内癌を除く）過去24か月以内。