Ленватиниб и эверолимус в лечении пациентов с распространенными нерезектабельными карциноидными опухолями

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденные нерезектабельные высокодифференцированные (независимо от степени злокачественности) карциноидные опухоли. Пациенты с множественными нейроэндокринными опухолями, связанными с синдромом MEN1, будут иметь право на участие.
• Пациенты должны иметь рентгенологически поддающееся измерению заболевание. Поражения, подвергшиеся местной терапии, такой как радиочастотная (РЧ) абляция, лучевая или трансартериальная терапия, должны иметь признаки прогрессирующего заболевания на основании RECIST 1.1, чтобы считаться целевым поражением.
• Пациенты с другими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта должны иметь прогрессирующее заболевание в течение последних 12 месяцев, независимо от количества предшествующих терапий. Пациенты как с функциональными (которые могут продолжать принимать аналоги соматостатина, если это необходимо для контроля связанных симптомов), так и с нефункциональными опухолями имеют право на участие.
• Письменное информированное согласие должно быть получено до проведения любых процедур скрининга.
• Пациенты должны иметь рабочий статус Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.

• Между последней дозой предшествующей противораковой терапии (включая цитотоксическую и биологическую терапию и серьезное хирургическое вмешательство) и регистрацией должен пройти достаточный интервал, чтобы эффекты предшествующей терапии ослабли:

  • Цитотоксическая или таргетная химиотерапия: >= длительность цикла самой последней схемы лечения (минимум 3 недели для всех схем, кроме 6 недель для нитромочевины и митомицина-С)
  • Биологическая терапия (например, антитела): >= 4 недели.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л.
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл.
• Тромбоциты >= 100 x 10^9/л.
• Общий билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН).
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ВГН, за исключением пациентов с опухолевым поражением печени, у которых должны быть АСТ и АЛТ =< 5 х ВГН.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН или 24-часовой клиренс > = 50 мл/мин.
• Сывороточный калий, натрий, магний, фосфор и общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) должны находиться в клинически значимых пределах (например, пациент может быть включен в исследование, если лабораторные значения могут быть за пределами нормального лабораторного диапазона, но аномалия не является клинически значимой или можно повторить.).
• Спирометрия и диффузионная способность легких для окиси углерода (DLCO) 50% или более от нормы и насыщения кислородом (O2) 88% или более в состоянии покоя на комнатном воздухе. Исходное тестирование не требуется, если не известно серьезное нарушение функции легких.
• Отрицательный тест на беременность (сывороточный бета-хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]) в течение 7 дней после начала исследуемого лечения требуется для женщин детородного возраста. Бета-ХГЧ может секретироваться небольшим процентом нейроэндокринных опухолей (НЭО) и быть онкомаркером. Таким образом, пациентки с НЭО с положительным бета-ХГЧ имеют право на участие, если беременность может быть исключена с помощью вагинального УЗИ или при отсутствии ожидаемого удвоения бета-ХГЧ.

Критерий исключения:

• Пациент имеет известную гиперчувствительность к ленватинибу, эверолимусу или любому из их вспомогательных веществ.
• Пациенты с известными или подозреваемыми метастазами в головной мозг. Однако, если лучевая терапия и/или хирургическое вмешательство были завершены, а серийная оценка с помощью компьютерной томографии (КТ) (с контрастным усилением) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в течение как минимум 3 месяцев показывает, что заболевание стабильно, и если пациент остается бессимптомное течение, то пациент может быть включен в исследование. Такие пациенты не должны нуждаться в лечении стероидами или противоэпилептическими препаратами.
• Пациенты с сопутствующими злокачественными новообразованиями или злокачественными новообразованиями в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата (за исключением опухолей, характерных для одного генетического синдрома рака, т.е. MEN1, MEN2, vHL, TSC и т. д., или адекватно леченные, базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак, немеланомный рак кожи или радикально резецированный рак шейки матки).
• Пациент не может глотать лекарство для приема внутрь и/или имеет нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или небольшое резекция кишечника).
• Известный диагноз вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), гепатита В или гепатита С (тестирование не является обязательным).
• Пациенты, получившие лучевую терапию в течение =< 4 недель или ограниченное полевое облучение для паллиативной терапии в течение =< 2 недель до начала приема исследуемого препарата, и которые не восстановились до степени 1 или выше от сопутствующих побочных эффектов такой терапии (исключения включают алопецию) и /или у которых было облучено >= 30% костного мозга.
• Пациент перенес серьезную операцию в течение 21 дня до начала приема исследуемого препарата или не оправился от серьезных побочных эффектов (биопсия опухоли не считается серьезной операцией).

• Нарушение сердечной функции или клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  • Острые коронарные синдромы в анамнезе (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) или симптоматический перикардит < 12 месяцев до скрининга
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
  • Документально подтвержденная кардиомиопатия
  • У пациента фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%, что определяется с помощью сканирования с множественным стробированием (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО) при скрининге.
  • Наличие в анамнезе желудочковых, суправентрикулярных, узловых аритмий или любых других сердечных аритмий, синдрома удлиненного интервала QT или нарушения проводимости в течение 12 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT или удлинение интервала QTc в семейном анамнезе
  • При скрининге невозможность определить скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) интервал на электрокардиограмме (ЭКГ) (т. е. нечитаемый или не интерпретируемый) или QTcF > 450 мс (с поправкой Фридериции).
• Систолическое артериальное давление > 150 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт.ст. Пациенты с систолическим артериальным давлением < 150 мм рт. ст. или диастолическим артериальным давлением < 90 мм рт. ст. на антигипертензивных препаратах без каких-либо изменений антигипертензивных препаратов в течение 1 недели до визита для скрининга имеют право на участие.
• Пациенты с сопутствующими тяжелыми и/или неконтролируемыми сопутствующими заболеваниями, которые могут поставить под угрозу участие в исследовании (например, неконтролируемый сахарный диабет, определяемый уровнем глюкозы > 1,5 ВГН, несмотря на адекватное лечение, клинически значимое заболевание легких, клинически значимое неврологическое расстройство, активное или неконтролируемая инфекция, уровень общего холестерина натощак > 300 мг/дл (или > 7,75 ммоль/л) или уровень триглицеридов натощак > 2,5 x ВГН, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение
• Пациент имеет историю несоблюдения режима лечения или неспособности дать согласие.
• Беременные или кормящие женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом ХГЧ (> 5 мМЕ/мл).

• Женщины детородного возраста, определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, за исключением случаев, когда они используют высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию с или без, в случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов.
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов-женщин, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.

  • Комбинация любого из двух следующих

    • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или других форм гормональной контрацепции, которые имеют сравнимую эффективность (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция.
    • Установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС)
    • Барьерные методы контрацепции: презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/вагинальным суппозиторием.
  • В случае использования оральных контрацептивов женщины должны были стабильно принимать те же таблетки до начала лечения. Примечание. Оральные контрацептивы разрешены, но их следует использовать в сочетании с барьерным методом контрацепции из-за неизвестного эффекта взаимодействия лекарств.
• Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее шести недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины был подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, она считается неспособной к деторождению.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 28 дней после прекращения лечения, и не должны заводить ребенка в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.
• Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол.
• В настоящее время пациент получает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия гепарином, низкомолекулярным гепарином (НМГ) или фондапаринуксом.
• Субъекты, у которых > 1 + протеинурия при анализе мочи с помощью тест-полосок, должны пройти 24-часовой (ч) сбор мочи для количественной оценки протеинурии. Субъекты с содержанием белка в моче >= 1 г/24 ч не будут допущены к участию.
• Активное кровохарканье (ярко-красная кровь не менее 0,5 чайной ложки) в течение 3 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Предшествующая терапия ингибиторами mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, дефоролимус) и/или ленватиниб. Предварительная антиангиогенная терапия (включая, помимо прочего, бевацизумаб, афлиберцепт, сунитиниб и/или пазопаниб) разрешена.
• Другое активное злокачественное новообразование (за исключением окончательно вылеченной меланомы in situ, базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи или рака in situ шейки матки или мочевого пузыря) в течение последних 24 месяцев.