Lenvatinib und Everolimus bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen, nicht resezierbaren Karzinoidtumoren

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch bestätigte, inoperable, gut differenzierte (unabhängig vom Grad) karzinoide Tumoren. Patienten mit mehreren neuroendokrinen Tumoren im Zusammenhang mit dem MEN1-Syndrom kommen in Frage
• Die Patienten müssen eine radiologisch messbare Erkrankung haben. Läsionen, die lokoregionäre Therapien wie Hochfrequenz (RF)-Ablation, Bestrahlung oder transarterielle Therapien erhalten haben, müssen basierend auf RECIST 1.1 Anzeichen einer fortschreitenden Erkrankung aufweisen, um als Zielläsion betrachtet zu werden.
• Patienten mit anderen gastrointestinalen neuroendokrinen Tumoren müssen unabhängig von der Anzahl der vorangegangenen Therapien in den letzten 12 Monaten eine progressive Erkrankung gehabt haben. Patienten mit sowohl funktionellen (die Somatostatinanaloga nach Bedarf zur Kontrolle der damit verbundenen Symptome fortsetzen können) als auch mit nicht funktionellen Tumoren sind geeignet.
• Vor jedem Screeningverfahren muss eine schriftliche Einverständniserklärung eingeholt werden.
• Die Patienten müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0–1 haben.

• Zwischen der letzten Dosis einer vorherigen Krebstherapie (einschließlich zytotoxischer und biologischer Therapien und größerer chirurgischer Eingriffe) und der Aufnahme muss ein ausreichender Zeitraum vergangen sein, damit die Wirkungen der vorherigen Therapie abgeklungen sind:

  • Zytotoxische oder zielgerichtete Chemotherapie: >= die Dauer des Zyklus des letzten Behandlungsschemas (mindestens 3 Wochen für alle Schemata, außer 6 Wochen für Nitrosoharnstoffe und Mitomycin-C)
  • Biologische Therapie (z. B. Antikörper): >= 4 Wochen.
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L.
• Hämoglobin (Hgb) >= 9 g/dl.
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/l.
• Gesamtbilirubin im Serum = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN).
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN, außer bei Patienten mit Tumorbeteiligung der Leber, die AST und ALT haben müssen =< 5 x ULN.
• Serumkreatinin = < 1,5 x ULN oder 24-Stunden-Clearance >= 50 ml/min.
• Kalium, Natrium, Magnesium, Phosphor und Gesamtkalzium im Serum (korrigiert um Serumalbumin) müssen innerhalb klinisch relevanter Grenzen liegen (z. B. kann ein Patient aufgenommen werden, wenn ein Laborwert möglicherweise außerhalb des normalen Laborbereichs liegt, die Anomalie jedoch nicht klinisch relevant ist oder kann wiederholt werden.).
• Spirometrie und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (DLCO) 50 % oder mehr des Normalwerts und Sauerstoffsättigung (O2) 88 % oder mehr in Ruhe an Raumluft. Baseline-Tests sind nicht erforderlich, es sei denn, es ist eine schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion bekannt.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist ein negativer Schwangerschaftstest (Serum Beta-Humanes Choriongonadotropin [HCG]) innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung erforderlich. Beta-HCG kann von einem kleinen Prozentsatz von neuroendokrinen Tumoren (NETs) sezerniert werden und ein Tumormarker sein. Daher kommen NET-Patientinnen mit positivem Beta-HCG in Frage, wenn eine Schwangerschaft durch vaginalen Ultraschall ausgeschlossen werden kann oder keine erwartete Verdoppelung des Beta-HCG vorliegt.

Ausschlusskriterien:

• Der Patient hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Lenvatinib, Everolimus oder einen der sonstigen Bestandteile.
• Patienten mit bekannten oder vermuteten Hirnmetastasen. Wenn jedoch eine Strahlentherapie und/oder Operation abgeschlossen wurde und eine serielle Auswertung durch Computertomographie (CT) (mit Kontrastverstärkung) oder Magnetresonanztomographie (MRT) über mindestens 3 Monate zeigt, dass die Krankheit stabil ist und der Patient bleibt asymptomatisch, dann kann der Patient aufgenommen werden. Solche Patienten müssen keine Behandlung mit Steroiden oder Antiepileptika benötigen.
• Patienten mit gleichzeitig auftretenden bösartigen Erkrankungen oder bösartigen Erkrankungen innerhalb von 3 Jahren vor Beginn der Studienmedikation (mit Ausnahme von Tumoren, die einem einzelnen genetischen Krebssyndrom gemeinsam sind, d. h. MEN1, MEN2, vHL, TSC etc. oder adäquat behandelter Basalzell-Hautkrebs, Plattenepithelkarzinom, heller Hautkrebs oder kurativ resezierter Gebärmutterhalskrebs).
• Der Patient ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und/oder hat eine Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder eine GI-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann (z Darmresektion).
• Bekannte Diagnose von Human Immunodeficiency Virus (HIV), Hepatitis B oder Hepatitis C (Testung ist nicht obligatorisch).
• Patienten, die innerhalb von =< 4 Wochen eine Strahlentherapie oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung innerhalb von =< 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben und die sich von den damit verbundenen Nebenwirkungen einer solchen Therapie (Ausnahmen umfassen Alopezie) nicht auf Grad 1 oder besser erholt haben und /oder bei denen >= 30 % des Knochenmarks bestrahlt wurden.
• Der Patient hatte innerhalb von 21 Tagen vor Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder hat sich von den schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt (eine Tumorbiopsie gilt nicht als größere Operation).

• Eingeschränkte Herzfunktion oder klinisch signifikante Herzerkrankungen, einschließlich einer der folgenden:

  • Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (einschließlich Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation, Koronarangioplastie oder Stent) oder symptomatischer Perikarditis < 12 Monate vor dem Screening
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
  • Dokumentierte Kardiomyopathie
  • Der Patient hat eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, wie durch Multiple Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO) beim Screening bestimmt
  • Anamnese von ventrikulären, supraventrikulären, nodalen Arrhythmien oder anderen Herzrhythmusstörungen, langem QT-Syndrom oder Leitungsanomalie innerhalb von 12 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments
  • Angeborenes Long-QT-Syndrom oder QTc-Verlängerung in der Familienanamnese
  • Beim Screening Unfähigkeit, das korrigierte QT-Intervall unter Verwendung des Fridericia-Intervalls (QTcF) im Elektrokardiogramm (EKG) zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 450 ms (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur).
• Systolischer Blutdruck > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg. Patienten mit systolischem Blutdruck < 150 mmHg oder diastolischem Blutdruck < 90 mmHg unter Antihypertensiva ohne Änderung der Antihypertensiva innerhalb von 1 Woche vor dem Screening-Besuch sind teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit gleichzeitigen schweren und/oder unkontrollierten Begleiterkrankungen, die die Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten (z unkontrollierte Infektion, Nüchtern-Gesamtcholesterin > 300 mg/dL (oder > 7,75 mmol/L) oder Nüchtern-Triglyceridspiegel > 2,5 x ULN trotz optimaler medizinischer Behandlung
• Der Patient hat in der Vergangenheit das medizinische Regime nicht eingehalten oder ist nicht in der Lage, seine Einwilligung zu erteilen.
• Schwangere oder stillende Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven hCG-Labortest (> 5 mIU/ml).

• Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der gesamten Studie und für 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, Post-Ovulation-Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
  • Sterilisation der Frau (hatte eine chirurgische bilaterale Ovarektomie mit oder ohne Ovarektomie allein, nur wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein.

  • Kombination einer der beiden folgenden

    • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder anderen Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormon-Kontrazeption
    • Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS)
    • Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung: Kondom oder Verschlusskappe (Diaphragma oder Muttermund-/Gewölbekappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Vaginalzäpfchen.
  • Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten die Frauen vor der Einnahme des Studienmedikaments mit derselben Pille stabil gewesen sein. Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind erlaubt, sollten aber in Verbindung mit einer Barrieremethode zur Empfängnisverhütung angewendet werden, da die Wirkung von Arzneimittelwechselwirkungen unbekannt ist.
• Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder sich vor mindestens sechs Wochen einer chirurgischen bilateralen Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur unterzogen haben. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde.
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie benutzen während der Einnahme des Medikaments und für 28 Tage nach Beendigung der Behandlung ein Kondom und sollten in dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern.
• Patienten, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können.
• Der Patient erhält derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig. Eine Therapie mit Heparin, niedermolekularem Heparin (LMWH) oder Fondaparinux ist erlaubt.
• Probanden mit > 1 + Proteinurie beim Urintest mit Teststreifen werden 24 Stunden (h) einer Urinsammlung zur quantitativen Bestimmung der Proteinurie unterzogen. Probanden mit Protein im Urin >= 1 g/24 h sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Aktive Hämoptyse (hellrotes Blut von mindestens 0,5 Teelöffeln) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Vortherapie mit mTOR-Inhibitoren (z. Sirolimus, Temsirolimus, Deforolimus) und/oder Lenvatinib. Vorherige antiangiogene Therapien (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bevacizumab, Aflibercept, Sunitinib und/oder Pazopanib) sind erlaubt.
• Andere aktive Malignität (außer definitiv behandeltes Melanom in situ, Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Blase) innerhalb der letzten 24 Monate.