Påvisning af tilbagevendende mutationer i Waldenströms sygdom (DigiWAL)
Påvisning ved digital PCR og næste generations sekvensering af tilbagevendende mutationer i Waldenströms sygdom og undersøgelse af deres fordeling i de forskellige biologiske rum
Waldenströms sygdom (WM) er en sjælden, lavgradig lymfoid hæmatopati, der tegner sig for 1 til 2 % af maligne hæmatopatier og rammer primært ældre. Denne sygdom er karakteriseret ved infiltration af lymfoplasmocytceller i knoglemarven og ved produktion af et monoklonalt IgM-protein i serum. Denne sygdom er ledsaget af kliniske manifestationer af hepato-splenomegali, tegn på hyperviskositet, perifere neuropatier og biologiske tegn med tilstedeværelsen af cytopenier og kryoglobulinæmi. Nogle former viser involvering af knude eller milt. Mens den asymptomatiske form opretholder den samlede overlevelse tæt på det raske individs, er den symptomatiske form udsat for hyppige tilbagefald og forbliver uhelbredelig.
Nuværende anbefalinger til diagnosticering og overvågning af denne sygdom er baseret på proteinelektroforese fra en blodprøve for at kvantificere monoklonal IgM-produktion og et myelogram eller knoglemarvsbiopsi, der viser medullær infiltration af lymfoplasmocytiske celler. Proteinelektroforese er imidlertid en upræcis undersøgelse, da den ikke kvantificerer tumor B-lymfocytter og har begrænsninger, især i tilfælde af dårligt udskillende former.
Mere end 90% af Waldenström-tilfældene har L265P-mutationen af MYD88-genet. Selvom denne mutation ikke kun findes i disse sygdomme, kan den hjælpe med diagnosen. Andre mutationer er også til stede i denne patologi. Disse mutationer kan definere prognostiske faktorer eller muligvis gøre det muligt at identificere terapeutiske mål.
Udviklingen af nye teknologier gør det muligt på den ene side at følge L265P-mutationen af MYD88 over tid som en markør for respons på behandling og på den anden side at definere disse prognostiske markører eller terapeutiske mål.
Denne undersøgelse vil først bestemme den bedste metode til at overvåge mutationen af MYD88. I et andet trin vil efterforskerne vurdere den bedste type prøveudtagning og især om denne mutation er til stede i blodet for at begrænse de invasive procedurer, såsom knoglemarvsprøvetagning kan begrænses. Til sidst vil efterforskerne evaluere prognosen
Studieoversigt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
L265P-mutationen af MYD88 fremstår som en tidlig onkogen hændelse i forekomsten af Waldenströms sygdom og kan allerede være til stede ved Monoclonal Gammapathy of Undetermined Signification (MGUS) til IgM-stadiet, hvilket tyder på et kontinuum mellem de to stadier af sygdommen. Bestemmelsen af IgM som markør for sygdommen har grænser, da den ikke tillader direkte kvantificering af den klonale population og tages i mangel heraf i tilfælde af dårligt udskillende former. Overvågning af L265P-mutationen af MYD88 som en markør for minimal resterende sygdom ser derfor ud til at være en biomarkør af stor interesse for disse sygdomme. Kinetikken af denne markør, især under behandling, kunne gøre det muligt at ændre den terapeutiske behandling af patienter på et tidligt stadium og vurdere risikoen for resistens over for behandling.
Adskillige publicerede undersøgelser viser interessen i at overvåge L265P-mutationen af MYD88 i MW, især ved kvantificering af mutationen ved allelspecifik PCR. Den undersøgte detektionsgrænse var 0,1 %. Den seneste udvikling af nye teknikker og især digital PCR gør det muligt at opnå lavere detektionstærskler, der kunne være mere kompatible med ideen om minimal overvågning af restsygdomme.
Originaliteten af denne undersøgelse er baseret på sammenligningen af kvantificeringen af MYD88 L265P mutationen i alle berørte biologiske kompartmenter (blod, plasma, knoglemarv eller CD19+ celler), men især i overvågningen af mutationen på to punkter med minimal resterende sygdom ( midt i behandlingen og afslutningen af behandlingen).
En af delene af projektet er undersøgelsen af den alleliske frekvens af L265P-mutationen af MYD88-genet i cirkulerende tumor-DNA (ctDNA). Det er blevet vist i mange patologier og især i andre B-lymfocytiske hæmatologier, såsom Hodgkins lymfom eller diffust storcellet B-lymfom, at mutationer til stede på tumorniveau kunne findes i cirkulerende tumor-DNA. Analyse af frit tumor-DNA, der cirkulerer i patienters plasma, kan derfor bruges til at karakterisere sygdommen på molekylært niveau med en mindre invasiv prøve end myelogram eller knoglemarvsbiopsier. Søgningen efter andre associerede mutationer forstærker også projektets originalitet. Disse kombinerede data skal kunne føre til ændringer i den kliniske håndtering af patienter.
I denne undersøgelse vil allelfrekvensen af L265P-mutationen af MYD88 blive sammenlignet. ved 3 forskellige teknikker: specifik allel PCR, digital PCR og ny generation sekventering. På denne måde vil efterforskerne evaluere den teknik, der har den bedste sensitivitet og specificitet til at blive brugt som markør for resterende sygdom. Disse data vil blive sammenlignet med referenceteknikken, proteinelektroforese. Denne evaluering vil blive udført i totale mononukleære celler, DNAct, marv og CD19+ sorterede celler. Derefter vil efterforskerne følge kinetikken af denne mutation under behandlingen på to punkter: midt i behandlingen og afslutningen af behandlingen.
Karakterisering af mutationsprofilen af disse tumorer gør det muligt at definere prognostiske faktorer og kan identificere potentielle nye terapeutiske mål. Denne undersøgelse vil blive realiseret ved ny generation sekventering. Nogle af gener med mutationer involveret i behandlingsresistens vil blive undersøgt, såsom CXCR4. Mutationerne af CXCR4 er involveret i resistensen over for ibrutinib. ARID1A mutationer findes også i 20% af tilfældene samt TP53, KMT2D, CD79B, MYBBP1A mutationer.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Ikke anvendelig
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
-
Rouen, Frankrig, 76000
- Centre Henri Becquerel
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Over 18 år
- for nylig diagnosticeret for Waldenströms sygdom
- endnu ikke behandlet for Waldenströms sygdom
Ekskluderingskriterier:
- Graviditet eller amning
- HBV eller HBC positiv
- HIV-positiv
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Andet
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Andet: Patient tilmeldt
Fastsættelse af tilbagevendende mutationer
|
Tilbagevendende mutationsbestemmelse ved digital PCR og næste generations sekventering
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Kvantificering af MYD88 L265P mutation
Tidsramme: et år
|
Sammenligning af niveauet af MYD88L265P mutation i forskellige biologiske rum c.
|
et år
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Allel frekvens af L265P mutation af MYD 88 gen
Tidsramme: et år
|
Sammenligning af allelfrekvens bestemt ved tre forskellige teknikker (næste generations sekventering, digital PCR og specifik allel PCR)
|
et år
|
|
Kinetik af mutation
Tidsramme: et år
|
bestemmelse af mutationskinetikken
|
et år
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Pascaline Etancelin, Centre Henri Becquerel
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- CHB 18.06
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .