PD-1 antistof + apatinibmesylat i 2+ linier serum AFP-forhøjet gastrisk adenokarcinom

Inklusionskriterier:

• Patienter skal frivilligt deltage i undersøgelsen, underskrive informeret samtykke og var i stand til at overholde programkravene for besøg og relaterede procedurer.
• Alder og køn: ≥18 år og ≤75 år, både mænd og kvinder.
• Alle forsøgspersoner skal have inoperabel, lokal fremskreden recidiverende eller metastatisk gastrisk cancer og have histologisk bekræftet dominerende adenokarcinom med serum-AFP-forhøjet (serum-AFP > 20 ng/ml).
• Forsøgspersonen skal som minimum have modtaget førstelinjes antitumorbehandling, eller hvis standardbehandling er utålelig.
• Forsøgspersonen skal have mindst én målbar læsion eller evaluerbar sygdom ved CT eller MR i henhold til iRECIST 1.1-kriterierne.
• Personen skal tidligere være ubehandlet med anti-angiogenese molekylært målrettet terapi og immunterapi mod gastrisk cancer (inklusive anti-CTLA-4, PD-1/PD-L1 monoklonalt antistof immunterapi).
• ECOG præstationsstatusscore på 0 eller 1.
• Child-Pugh score < 6 (Child-Pugh A) og ingen historie med hepatisk encefalopati.
• Forventet overlevelse: ≥12 uger.
• Tilstrækkelig knoglemarvs-, lever- og nyrefunktion vurderet af følgende laboratoriekrav udført inden for 7 dage efter start af undersøgelsesbehandling:

Neutrofiltal ≥1,5 x 10^9/L; Blodpladeantal≥80×10^9/L; Hæmoglobin≥90g/L; Serumalbumin >28g/L; Total bilirubin (TBI)≤1,5×ULN; Alaninaminotransferase (ALT)≤3×ULN (eller≤5×ULN, hvis levermetastaser er til stede); Aspartataminotransferase (AST)≤1,5×ULN (eller ≤5×ULN hvis levermetastaser er til stede); Alkalisk fosfatase (ALP)≤2,5×ULN Thyrotropin (TSH) ≤1×ULN (FT3- og FT4-niveauer bør undersøges samtidig, hvis unormale, såsom FT3- og FT4-niveauer er normale, kan inkluderes i gruppen); Serumkreatinin≤1,5×ULN eller beregnet kreatininclearance≥40 mL/min (ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) Hun CrCl = (140-alder i år) × vægt i kg × 0,85 / 72 × serumkreatinin i mg/dL Mandlig CrCl = (140-alder i år) × vægt i kg × 1,00 / 72 × serumkreatinin i mg/dL Forsøgspersoner, der ikke modtager antikoaguleringsbehandling: INR eller APTT ≤ 2×ULN; Urinprotein < 2+; 24-timers urinproteinindhold <1,0g/24-timers hvis urinprotein ≥2+;

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer før starten af ​​studielægemidlet. WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) (f.eks. intrauterine anordninger, præventionsmidler eller kondomer) i varigheden af ​​undersøgelsesbehandlingen og 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Forsøgspersoner skal være ikke-ammende. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele undersøgelsesbehandlingens varighed og 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Hvis HBsAg (+) og/eller HBcAb (+), skal HBV-DNA være <500 IE/mL, og den oprindelige anti-HBV-behandling fortsættes gennem hele undersøgelsesperioden, eller start med anti-HBV-behandling under hele undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Med en historie med aktiv autoimmun sygdom eller autoimmun sygdom (f.eks. følgende, men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hepatitis, hypofyse, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme; patienter med vitiligo; astma i barndommen er blevet fuldstændig lindret, voksne uden nogen intervention kan inkluderes; astma med medicinsk intervention kunne ikke inkluderes). Substitutionsterapi betragtes ikke som systemisk terapi. Patienter med følgende sygdomme er ikke udelukket og kan fortsætte til yderligere screening:

  1. Kontrolleret type I diabetes
  2. Hypothyroidisme (forudsat at det kun behandles med hormonsubstitutionsterapi)
• Enhver tilstand, der krævede systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin ≤ 14 dage før randomisering.
• En historie med alvorlig allergi over for ethvert monoklonalt antistof eller anti-angiogenese-målrettet lægemiddel.
• Patienter med kendt metastaser i centralnervesystemet (mistænkt behov for at blive udelukket ved MR-scanninger) eller en historie med hepatisk encefalopati.
• Det samlede volumen af ​​levermetastaser > 50 %, eller tydelig infiltration af galdegang eller portvenestamme, eller patienter, der tidligere har modtaget levertransplantation.
• Mere end en lille mængde perikardiel effusion, ukontrollerbar pleural effusion eller ascites, der kræver hyppig dræning eller medicinsk intervention.
• Ukontrollerbar hypertension med lægemidler (systolisk tryk ≥140 mmHg eller diastolisk tryk ≥90 mmHg).
• Med historie med alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære sygdomme:

Enhver historie med hjertesvigt, der opfylder New York Heart Association Classification III eller IV ≤3 måneder før randomisering； Venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 50 % efter farve Doppler-ekkokardiografi； Ukontrollerede arytmier eller ustabil angina pectoris； Korrigeret QT-interval > 500ms (beregnet ved Fridericia-metoden) .

• Unormal koagulationsfunktion (INR > 2,0, PT > 16s), med hæmoragisk tendens eller under trombolytisk eller antikoagulerende behandling, men profylaktisk brug af lavdosis aspirin og lavmolekylært heparin er tilladt.
• Signifikante kliniske blødningssymptomer eller tydelig blødningstendens forekom inden for 3 måneder før randomisering.
• Arteriovenøse trombosehændelser, der forekommer inden for 6 måneder før randomisering.
• Arvelig eller erhvervet blødning og trombosetendens.
• Metastatiske sygdomme, der involverer store luftveje eller blodkar eller store centrale mediastinale tumorer.
• Urinrutine indikerede, at urinprotein (++) og bekræftet 24-timers urinproteinindhold > 1,0 g.
• Har modtaget nogen form for strålebehandling, kemoterapi, hormonbehandling, kirurgi eller andre forsøgsbehandlinger inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter den første administration af studielægemidlet.
• Patienter med toksicitet (som følge af tidligere anticancerbehandling), som ikke er kommet sig til baseline eller ≤ CTCAE 1, bortset fra bivirkninger, der ikke anses for at være en sandsynlig sikkerhedsrisiko (f.eks. alopeci og specifikke laboratorieabnormiteter).
• Systemiske immunstimulanter (inklusive interferon og IL-2) blev administreret inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før randomisering. Systemiske immunsuppressive lægemidler (såsom glukokortikoider) blev administreret inden for 2 uger, eller systemiske immunsuppressive lægemidler forventedes at blive brugt i undersøgelsesperioden. Patienter, der i øjeblikket eller tidligere har været i et af følgende steroidregimer, er ikke udelukket:

Akutte, lavdosis systemiske immunsuppressive lægemidler eller systemiske immunsuppressive enkelt-shots (f. 48-timers glukokortikoidadministration for at forebygge og behandle kontrastmiddelallergi); Behandling af kronisk obstruktiv lungesygdom eller bronkial astma med indånding af kortikosteroider, såsom fluorcortison og glukokortikoider; Accepter lave doser af glukokortikoid til behandling af postural hypotension eller binyrebarkinsufficiens (dosis ≤ 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende).

• Ved alvorlige kroniske eller aktive infektioner (herunder tuberkuloseinfektion osv.), som kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling inden for 7 dage efter den første administration af studielægemidlet.
• Abdominal eller trakeøsofageal fistel, gastrointestinal (GI) perforation, intraperitoneal absces eller intestinal obstruktion forekom inden for 6 måneder før randomisering. Personer med ufuldstændigt obstruktivt/obstruktivt syndrom/intestinale obstruktive symptomer/tegn, som har gennemgået decideret kirurgisk behandling, og hvis symptomer forsvinder, er ikke udelukket.
• Større kirurgiske indgreb (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi osv.), åben biopsi eller større traume, abdominal kirurgi eller større abdominal traume inden for 60 dage før behandlingsstart, eller forventet behov for større kirurgiske indgreb i undersøgelsesperioden, og ikke genoprettet efter bivirkninger. Vævsbiopsi (hul nål) eller anden mindre operation blev udført inden for 3 dage før randomisering, bortset fra placeringen af ​​intravenøse infusionssystemanordninger.
• Medfødt eller erhvervet immundefekt (f. HIV-smittede personer).
• Enhver aktiv malignitet ≤ 5 år før randomisering med undtagelse af den specifikke cancer, der er undersøgt i denne undersøgelse, og eventuelle helbredte begrænsede tumorer (f.eks. carcinom in situ i livmoderhalsen eller prostata, basalcellehudkræft).
• Med historie med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis.
• Mavekirurgi og/eller lokal behandling eller eksperimentel lægemiddelbehandling for mavekræft blev udført inden for 4 uger før randomisering. Hos patienter med knoglemetastaser kan palliativ strålebehandling af knoglemetastaselæsioner inden for 1 uge før randomisering inkluderes (men strålebehandlingsarealet skal være mindre end 5 % af knoglemarvsarealet).
• Modtaget tidligere behandlinger rettet mod PD-1, PD-L1 eller PD-L2 eller apatinibmesylat.
• Blev givet en levende vaccine ≤ 4 uger før randomisering; eller planlægger at leve vaccinere under mod PD-1 monoklonalt antistofbehandling eller inden for fem måneder efter sidste administration.
• Samtidig deltagelse i et andet terapeutisk klinisk forsøg, medmindre deltagelse i observationelle (ikke-interventionelle) kliniske undersøgelser eller på opfølgningsstadiet af interventionelle undersøgelser.
• Andre situationer, som forskerne mener bør udelukkes.