Антитело PD-1 + мезилат апатиниба в аденокарциноме желудка с повышенным содержанием АФП в 2+ линиях сыворотки

Критерии включения:

• Пациенты должны добровольно участвовать в исследовании, подписать информированное согласие и быть в состоянии соблюдать требования программы по посещениям и связанным с ними процедурам.
• Возраст и пол: ≥18 лет и ≤75 лет, как мужчины, так и женщины.
• Все субъекты должны иметь нерезектабельный местнораспространенный рецидивирующий или метастатический рак желудка и гистологически подтвержденную преобладающую аденокарциному с повышенным уровнем АФП в сыворотке (АФП в сыворотке > 20 нг/мл).
• Субъект должен получить как минимум противоопухолевую терапию первой линии или чье стандартное лечение непереносимо.
• Субъект должен иметь по крайней мере одно измеримое поражение или оцениваемое заболевание с помощью КТ или МРТ в соответствии с критериями iRECIST 1.1.
• Субъект должен ранее не получать молекулярно-таргетную терапию против ангиогенеза и иммунотерапию рака желудка (включая иммунотерапию моноклональными антителами против CTLA-4, PD-1/PD-L1).
• Оценка состояния работоспособности по шкале ECOG 0 или 1.
• Оценка по шкале Чайлд-Пью < 6 (Чайлд-Пью А), отсутствие печеночной энцефалопатии в анамнезе.
• Ожидаемая выживаемость: ≥12 недель.
• Адекватная функция костного мозга, печени и почек по оценке следующих лабораторных требований, проведенных в течение 7 дней после начала исследуемого лечения:

Количество нейтрофилов ≥1,5×10^9/л; Количество тромбоцитов ≥80×10^9/л; гемоглобин≥90 г/л; Альбумин сыворотки ≥28 г/л; Общий билирубин (ТБИ)≤1,5×ВГН; Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3×ВГН (или ≤5×ВГН при наличии метастазов в печени); Аспартатаминотрансфераза (АСТ)≤1,5×ВГН (или ≤5×ВГН, если присутствуют метастазы в печени); Щелочная фосфатаза (ЩФ)≤2,5×ВГН Тиреотропин (ТТГ) ≤1×ВГН (уровни FT3 и FT4 следует исследовать одновременно, если отклонения от нормы, например, уровни FT3 и FT4 в норме, можно включить в группу); Креатинин сыворотки≤1,5×ВГН или рассчитанный клиренс креатинина ≥40 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) CrCl у женщин = (140-возраст в годах) × вес в кг × 0,85/72 × креатинин сыворотки в мг/дл CrCl у мужчин = (140-возраст в годах) лет) × вес в кг × 1,00/72 × креатинин сыворотки в мг/дл Субъекты, не получающие антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 2×ВГН; белок мочи < 2+; 24-часовое содержание белка в моче <1,0 г/24 часа, если белок в моче ≥2+;

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала приема исследуемого препарата. WOCBP должен согласиться следовать инструкциям в отношении метода(ов) контрацепции (например, внутриматочные средства, противозачаточные средства или презервативы) в течение всего периода исследуемого лечения и через 3 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата. Субъекты должны быть некормящими. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения и через 3 месяца после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Если HBsAg (+) и/или HBcAb (+), уровень ДНК HBV должен быть <500 МЕ/мл, и исходное лечение против HBV должно продолжаться в течение всего периода исследования или начинать лечение против HBV на протяжении всего исследования.

Критерий исключения:

• С историей активного аутоиммунного заболевания или аутоиммунного заболевания (например, следующие, но не ограничиваясь: аутоиммунный гепатит, интерстициальная пневмония, увеит, энтерит, гепатит, гипофиз, васкулит, нефрит, гипертиреоз; пациенты с витилиго; в детском возрасте астма была полное облегчение, взрослые без какого-либо вмешательства могут быть включены; астма с медицинским вмешательством не может быть включена). Заместительная терапия не считается системной терапией. Пациенты со следующими заболеваниями не исключаются и могут пройти дальнейшее обследование:

  1. Контролируемый диабет I типа
  2. Гипотиреоз (при условии, что он лечится только заместительной гормональной терапией)
• Любое состояние, требующее системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг преднизолона в день или его аналога), либо другими иммунодепрессантами за ≤ 14 дней до рандомизации.
• Тяжелая аллергия на любое моноклональное антитело или таргетный препарат против ангиогенеза в анамнезе.
• Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему (подозрения должны быть исключены с помощью МРТ) или печеночной энцефалопатией в анамнезе.
• Общий объем метастазов в печень >50%, либо явная инфильтрация желчных протоков или ствола воротной вены, либо пациенты, перенесшие трансплантацию печени в прошлом.
• Более чем небольшое количество перикардиального выпота, неконтролируемый плевральный выпот или асцит, требующие частого дренирования или медицинского вмешательства.
• Неконтролируемая лекарственная гипертензия (систолическое давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое давление ≥90 мм рт.ст.).
• В анамнезе серьезные сердечно-сосудистые и цереброваскулярные заболевания:

Любая история сердечной недостаточности, отвечающая классификации III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации ≤3 месяцев до рандомизации; фракция выброса левого желудочка < 50% по данным цветной допплер-эхокардиографии; неконтролируемые аритмии или нестабильная стенокардия; скорректированный интервал QT > 500 мс (рассчитан по методу Фридеричиа) .

• Нарушение свертывающей функции (МНО > 2,0, ПВ > 16 с) с тенденцией к геморрагии или проведение тромболитической или антикоагулянтной терапии, но разрешен профилактический прием низких доз аспирина и низкомолекулярного гепарина.
• Значительные клинические симптомы кровотечения или определенная склонность к кровотечениям возникали в течение 3 месяцев до рандомизации.
• События артериовенозного тромбоза, произошедшие в течение 6 месяцев до рандомизации.
• Наследственная или приобретенная склонность к кровотечениям и тромбозам.
• Метастатические заболевания с вовлечением крупных дыхательных путей или кровеносных сосудов или крупные опухоли центрального средостения.
• Общий анализ мочи показал, что белок в моче (++) и подтвержденное 24-часовое содержание белка в моче > 1,0 г.
• Получал какую-либо лучевую терапию, химиотерапию, гормональную терапию, хирургическое вмешательство или любую экспериментальную терапию в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) после первого введения исследуемого препарата.
• Пациенты с токсичностью (в результате предшествующей противоопухолевой терапии), которые не восстановились до исходного уровня или ≤ CTCAE 1, за исключением нежелательных явлений, которые не считаются вероятным риском для безопасности (например, алопеция и специфические лабораторные отклонения).
• Системные иммуностимуляторы (включая интерферон и ИЛ-2) вводили в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) перед рандомизацией. Системные иммуносупрессивные препараты (такие как глюкокортикоиды) вводили в течение 2 недель, или предполагалось, что системные иммунодепрессанты будут использоваться в течение периода исследования. Не исключены пациенты, которые в настоящее время или ранее принимали любой из следующих режимов стероидов:

Острые, низкие дозы системных иммунодепрессантов или однократные системные иммунодепрессанты (например, 48-часовое введение глюкокортикоидов для профилактики и лечения аллергии на контрастное вещество); Лечение хронической обструктивной болезни легких или бронхиальной астмы с помощью ингаляционного введения кортикостероидов, таких как фторкортизон и глюкокортикоиды; Принимайте низкие дозы глюкокортикоидов для лечения постуральной гипотензии или надпочечниковой недостаточности (доза преднизолона ≤ 10 мг в день или эквивалент).

• При тяжелых хронических или активных инфекциях (включая туберкулезную инфекцию и др.), требующих системной антибактериальной, противогрибковой или противовирусной терапии в течение 7 дней после первого введения исследуемого препарата.
• Брюшной или трахеопищеводный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), внутрибрюшинный абсцесс или кишечная непроходимость возникали в течение 6 месяцев до рандомизации. Субъекты с неполной обструктивной/обструктивным синдромом/симптомами/признаками кишечной непроходимости, которые подверглись определенному хирургическому лечению и у которых симптомы исчезли, не исключаются.
• Крупные хирургические вмешательства (краниотомия, торакотомия или лапаротомия и т. д.), открытая биопсия или обширная травма, абдоминальная операция или обширная абдоминальная травма в течение 60 дней до начала лечения или предполагаемая потребность в серьезных хирургических вмешательствах в течение периода исследования, и не оправился от побочных эффектов. Биопсию тканей (полой иглой) или другую малую операцию выполняли в течение 3 дней до рандомизации, за исключением установки устройств для внутривенных инфузий.
• Врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, ВИЧ-инфицированные лица).
• Любое активное злокачественное новообразование ≤ 5 лет до рандомизации, за исключением специфического рака, изучаемого в этом исследовании, и любых вылеченных ограниченных опухолей (например, карциномы in situ шейки матки или предстательной железы, базальноклеточного рака кожи).
• В анамнезе интерстициальное заболевание легких, неинфекционный пневмонит.
• Операция на желудке и/или местное лечение или экспериментальная медикаментозная терапия рака желудка проводились в течение 4 недель до рандомизации. У пациентов с метастазами в кости может быть включена паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости в течение 1 недели до рандомизации (но требуется, чтобы площадь лучевой терапии составляла менее 5% площади костного мозга).
• Получал предшествующую терапию, направленную на PD-1, PD-L1 или PD-L2, или мезилат апатиниба.
• Вводили живую вакцину ≤ 4 недель до рандомизации; или планируете живую вакцинацию во время лечения моноклональными антителами против PD-1 или в течение пяти месяцев после последнего введения.
• Одновременное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании, за исключением случаев участия в обсервационных (неинтервенционных) клинических исследованиях или на последующем этапе интервенционных исследований.
• Другие ситуации, которые, по мнению исследователей, следует исключить.