PD-1-vasta-aine + apatinibmesylaatti 2+ rivin seerumissa, jossa AFP-arvo on kohonnut mahalaukun adenokarsinoomassa

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaiden on vapaaehtoisesti osallistuttava tutkimukseen, allekirjoitettava tietoinen suostumus ja kyettävä noudattamaan käyntien ja niihin liittyvien menettelyjen ohjelman vaatimuksia.
• Ikä ja sukupuoli: ≥18-vuotiaat ja ≤75-vuotiaat, sekä miehet että naiset.
• Kaikilla koehenkilöillä on oltava leikkaamaton, paikallinen edennyt uusiutuva tai metastaattinen mahasyöpä, ja heillä on oltava histologisesti vahvistettu vallitseva adenokarsinooma, jonka seerumin AFP-arvo on kohonnut (seerumin AFP > 20 ng/ml).
• Tutkittavan on täytynyt saada vähintään ensilinjan antituumorihoitoa tai jonka tavanomainen hoito on sietämätöntä.
• Tutkittavalla on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva vaurio tai sairaus, joka voidaan arvioida TT:llä tai MRI:llä iRECIST 1.1 -kriteeriä kohti.
• Potilaan on oltava aiemmin hoitamaton antiangiogeneesin molekyylikohdennettulla hoidolla ja mahasyövän immunoterapialla (mukaan lukien anti-CTLA-4, PD-1/PD-L1 monoklonaalinen vasta-aineimmunoterapia).
• ECOG-suorituskyvyn tilapisteet 0 tai 1.
• Child-Pugh-pistemäärä < 6 (Child-Pugh A), eikä hepaattista enkefalopatiaa ole esiintynyt.
• Odotettu elossaoloaika: ≥12 viikkoa.
• Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta on arvioitu seuraavilla laboratoriovaatimuksilla 7 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta:

Neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l; Verihiutaleiden määrä ≥80 × 10^9/l; Hemoglobiini ≥ 90 g/l; seerumin albumiini ≥ 28 g/l; Kokonaisbilirubiini (TBI) < 1,5 × ULN; alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 3 × ULN (tai < 5 × ULN, jos maksametastaaseja on läsnä); Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 1,5 × ULN (tai ≤5 × ULN, jos maksametastaaseja on läsnä); Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN Tyreotropiini (TSH) ≤1 × ULN (FT3- ja FT4-tasot tulee tutkia samanaikaisesti, jos poikkeavia, kuten FT3- ja FT4-arvot ovat normaaleja, voidaan sisällyttää ryhmään); Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥40 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa) Naisen CrCl = (140 - ikä vuosina) × paino kg × 0,85 / 72 × seerumin kreatiniini mg/dl Miesten CrCl = (140 - ikä vuonna vuotta) × paino kg × 1,00 / 72 × seerumin kreatiniini mg/dl Koehenkilöt, jotka eivät saa antikoagulaatiohoitoa: INR tai APTT ≤ 2 × ULN; Virtsan proteiini < 2+; 24 tunnin virtsan proteiinipitoisuus <1,0 g/24 tuntia, jos virtsan proteiini ≥2+;

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista. WOCBP:n on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita (esim. kohdunsisäiset laitteet, ehkäisyvälineet tai kondomit) tutkimushoidon ajan ja 3 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Koehenkilöt eivät saa imettää. Miesten, jotka ovat seksuaalisesti aktiivisia WOCBP:n kanssa, on suostuttava noudattamaan ehkäisymenetelmiä koskevia ohjeita tutkimushoidon ajan ja 3 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen.
• Jos HBsAg (+) ja/tai HBcAb (+), HBV DNA:n vaaditaan olevan < 500 IU/ml, ja alkuperäistä anti-HBV-hoitoa jatketaan koko tutkimusjakson ajan tai aloitetaan anti-HBV-hoito koko tutkimuksen ajan.

Poissulkemiskriteerit:

• joilla on ollut aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus (esimerkiksi seuraavat, mutta niihin rajoittumatta: autoimmuunihepatiitti, interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hepatiitti, aivolisäke, vaskuliitti, nefriitti, kilpirauhasen liikatoiminta; potilaat, joilla on vitiligo; lapsuudessa on ollut astmaa täysin lievitettynä, aikuiset ilman interventiota voidaan sisällyttää mukaan; astmaa, johon liittyy lääketieteellisiä toimenpiteitä, ei voitu ottaa mukaan). Korvaushoitoa ei pidetä systeemisenä hoitona. Potilaita, joilla on seuraavat sairaudet, ei suljeta pois, ja he voivat jatkaa lisäseulontatutkimuksia:

  1. Hallittu tyypin I diabetes
  2. Kilpirauhasen vajaatoiminta (edellyttäen, että sitä hoidetaan vain hormonikorvaushoidolla)
• Mikä tahansa sairaus, joka vaati systeemistä hoitoa joko kortikosteroideilla (> 10 mg prednisonia tai vastaavaa päivässä) tai muilla immunosuppressiivisilla lääkkeillä ≤ 14 päivää ennen satunnaistamista.
• Aiemmin vakava allergia jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle tai angiogeneesiä estävälle lääkkeelle.
• Potilaat, joilla tunnetaan keskushermoston etäpesäkkeitä (epäillään, että ne on suljettava pois magneettikuvauksella) tai hepaattinen enkefalopatia.
• Maksaetäpesäkkeiden kokonaistilavuus > 50 % tai ilmeinen sappitiehyen tai porttilaskimon rungon infiltraatio tai potilaat, joille on aiemmin tehty maksansiirto.
• Enemmän kuin pieni määrä perikardiaalista effuusiota, hallitsematonta keuhkopussin effuusiota tai askitesta, jotka vaativat usein tyhjennystä tai lääketieteellistä toimenpiteitä.
• Hallitsematon verenpaine lääkkeillä (systolinen paine ≥140 mmHg tai diastolinen paine ≥90 mmHg).
• Jos sinulla on ollut vakavia sydän- ja aivoverisuonisairauksia:

Kaikki New York Heart Associationin luokituksen III tai IV mukaiset sydämen vajaatoiminnan historiat ≤3 kuukautta ennen satunnaistamista； Vasemman kammion ejektiofraktio < 50 % väri-Doppler-kaikukardiografialla； Hallitsemattomat rytmihäiriöt tai epästabiili angina pectoris； Korjattu QT-aika > 500 ms (laskettu Friicia-menetelmällä) .

• Epänormaali hyytymistoiminto (INR > 2,0, PT > 16 s), verenvuototaipumus tai trombolyyttinen tai antikoagulanttihoito, mutta pieniannoksisen aspiriinin ja pienimolekyylipainoisen hepariinin profylaktinen käyttö on sallittua.
• Merkittäviä kliinisiä verenvuotooireita tai selvä verenvuototaipumus ilmeni 3 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
• Valtimolaskimotromboositapahtumat, jotka tapahtuvat 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista.
• Perinnöllinen tai hankittu verenvuoto- ja tromboosialttius.
• Metastaattiset sairaudet, joihin liittyy suuria hengitysteitä tai verisuonia tai suuria keskikarsinan kasvaimia.
• Virtsan rutiini osoitti, että virtsan proteiini (++) ja vahvistettu 24 tunnin virtsan proteiinipitoisuus > 1,0 g.
• Hän on saanut sädehoitoa, kemoterapiaa, hormonihoitoa, leikkausta tai mitä tahansa tutkimushoitoa 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta.
• Potilaat, joilla on toksisuuksia (aiemman syöpähoidon seurauksena), jotka eivät ole toipuneet lähtötasolle tai ≤ CTCAE 1, lukuun ottamatta haittavaikutuksia, joita ei pidetä todennäköisenä turvallisuusriskinä (esim. hiustenlähtö ja tietyt laboratorioarvojen poikkeavuudet).
• Systeemisiä immunostimulantteja (mukaan lukien interferoni ja IL-2) annettiin 28 päivän tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen satunnaistamista. Systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (kuten glukokortikoideja) annettiin 2 viikon sisällä tai systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä odotettiin käytettävän tutkimusjakson aikana. Potilaita, jotka ovat tällä hetkellä tai ovat aiemmin saaneet jotakin seuraavista steroidihoidoista, ei suljeta pois:

Akuutit, pieniannoksiset systeemiset immunosuppressiiviset lääkkeet tai kerta-annokset systeemiset immunosuppressiiviset lääkkeet (esim. 48 tunnin glukokortikoidianto varjoaineallergian ehkäisemiseksi ja hoitamiseksi); Kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden tai keuhkoastman hoito kortikosteroidien inhalaatioannolla, kuten fluorokortisonilla ja glukokortikoideilla; Hyväksy pieniä glukokortikoidiannoksia posturaalisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon (annos ≤ 10 mg päivässä prednisonia tai vastaavaa).

• Vaikeat krooniset tai aktiiviset infektiot (mukaan lukien tuberkuloosiinfektio jne.), jotka vaativat systeemistä antibakteerista, antifungaalista tai antiviraalista hoitoa 7 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen antamisesta.
• Vatsan tai henkitorven fistula, maha-suolikanavan (GI) perforaatio, intraperitoneaalinen paise tai suolitukos ilmeni 6 kuukauden sisällä ennen satunnaistamista. Potilaita, joilla on epätäydellinen obstruktiivinen/obstruktiivinen oireyhtymä/suolikanavan obstruktiiviset oireet/merkit, joille on tehty selvä leikkaushoito ja joiden oireet häviävät, ei suljeta pois.
• Tärkeimmät kirurgiset toimenpiteet (kraniotomia, torakotomia tai laparotomia jne.), avoin biopsia tai vakava trauma, vatsan leikkaus tai suuri vatsan trauma 60 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista tai oletettu suurten kirurgisten toimenpiteiden tarve tutkimusjakson aikana, eikä toipunut sivuvaikutuksista. Kudosbiopsia (ontto neula) tai muu pieni leikkaus tehtiin 3 päivän sisällä ennen satunnaistamista, lukuun ottamatta suonensisäisten infuusiojärjestelmien laitteiden sijoittamista.
• Synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos (esim. HIV-tartunnan saaneet henkilöt).
• Mikä tahansa aktiivinen pahanlaatuinen kasvain ≤ 5 vuotta ennen satunnaistamista lukuun ottamatta tässä tutkimuksessa tutkittavaa spesifistä syöpää ja parantuneita rajoitettuja kasvaimia (esim. kohdunkaulan tai eturauhasen in situ karsinooma, tyvisolu-ihosyöpä).
• Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus, ei-tarttuva pneumoniitti.
• Mahasyövän mahakirurgia ja/tai paikallinen hoito tai kokeellinen lääkehoito suoritettiin 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista. Potilaille, joilla on luumetastaaseja, voidaan sisällyttää palliatiivinen sädehoito luumetastaasivaurioiden hoitoon viikon sisällä ennen satunnaistamista (mutta sädehoitoalueen on oltava alle 5 % luuytimen pinta-alasta).
• Sai aikaisempia hoitoja, jotka kohdistuivat PD-1:een, PD-L1:een tai PD-L2:een tai Apatinib-mesylaattiin.
• Hänelle annettiin elävä rokote ≤ 4 viikkoa ennen satunnaistamista; tai suunnittelet elävän rokotuksen antamista monoklonaalisen PD-1-vasta-ainehoidon aikana tai viiden kuukauden kuluessa viimeisestä annosta.
• Samanaikainen osallistuminen toiseen terapeuttiseen kliiniseen tutkimukseen, paitsi jos osallistutaan havainnollisiin (ei-interventio) kliinisiin tutkimuksiin tai interventiotutkimusten seurantavaiheeseen.
• Muut tilanteet, jotka tutkijoiden mielestä tulisi sulkea pois.