Anticorpo PD-1 + apatinib mesilato in siero della linea 2+ Adenocarcinoma gastrico con livelli elevati di AFP

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono offrirsi volontari per partecipare allo studio, hanno firmato il consenso informato e sono stati in grado di rispettare i requisiti del programma delle visite e le relative procedure.
• Età e sesso: ≥18 anni e≤75 anni, sia uomini che donne.
• Tutti i soggetti devono avere un carcinoma gastrico non resecabile, locale avanzato ricorrente o metastatico e avere un adenocarcinoma predominante confermato istologicamente con AFP sierica elevata (AFP sierica > 20 ng/ml).
• - Il soggetto deve aver ricevuto almeno una terapia antitumorale di prima linea o il cui trattamento standard è intollerabile.
• - Il soggetto deve avere almeno una lesione misurabile o una malattia valutabile mediante TC o RM secondo i criteri iRECIST 1.1.
• Il soggetto non deve essere stato precedentemente trattato con terapia a bersaglio molecolare anti-angiogenesi e immunoterapia per il cancro gastrico (inclusa l'immunoterapia con anticorpi monoclonali anti-CTLA-4, PD-1/PD-L1).
• Punteggio del performance status ECOG di 0 o 1.
• Punteggio Child-Pugh < 6 (Child-Pugh A) e nessuna storia di encefalopatia epatica.
• Sopravvivenza attesa: ≥12 settimane.
• Adeguata funzionalità midollare, epatica e renale valutata dai seguenti requisiti di laboratorio condotti entro 7 giorni dall'inizio del trattamento in studio:

Conta dei neutrofili≥1,5×10^9/L; Conta piastrinica≥80×10^9/L; Emoglobina≥90g/L; Albumina sierica≥28g/L; Bilirubina totale (TBI)≤1,5×ULN; Alanina aminotransferasi (ALT)≤3×ULN (o≤5×ULN se sono presenti metastasi epatiche); Aspartato aminotransferasi (AST)≤1,5×ULN (o≤5×ULN se sono presenti metastasi epatiche); Fosfatasi alcalina (ALP)≤2,5×ULN Tireotropina (TSH) ≤1 × ULN (i livelli di FT3 e FT4 devono essere esaminati contemporaneamente se anormali, come i livelli di FT3 e FT4 sono normali, possono essere inclusi nel gruppo); Creatinina sierica ≤1,5×ULN o clearance della creatinina calcolata≥40 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) CrCl femminile = (140- età in anni) × peso in kg × 0,85 / 72 × creatinina sierica in mg/ dL CrCl maschile = (140- età in anni) × peso in kg × 1,00 / 72 × creatinina sierica in mg/ dL Soggetti che non ricevono terapia anticoagulante: INR o APTT ≤ 2×ULN; Proteine ​​urinarie < 2+; contenuto di proteine ​​urinarie nelle 24 ore <1,0 g/24 ore se proteine ​​urinarie ≥2+;

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio. Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi (ad es. dispositivi intrauterini, contraccettivi o preservativi) per la durata del trattamento in studio e 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I soggetti devono essere non in allattamento. I maschi sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento in studio e 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Se HBsAg (+) e/o HBcAb (+), l'HBV DNA deve essere <500 UI/mL e il trattamento anti-HBV originale deve essere continuato per tutto il periodo dello studio o iniziare il trattamento anti-HBV per tutto lo studio.

Criteri di esclusione:

• Con anamnesi di malattia autoimmune attiva o malattia autoimmune (ad esempio, le seguenti, ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, epatite, ipofisi, vasculite, nefrite, ipertiroidismo; pazienti con vitiligine; nell'infanzia l'asma è stata completamente alleviato, gli adulti senza alcun intervento possono essere inclusi; l'asma con intervento medico non può essere incluso). La terapia sostitutiva non è considerata una terapia sistemica. I pazienti con le seguenti malattie non sono esclusi e possono procedere a ulteriori screening:

  1. Diabete di tipo I controllato
  2. Ipotiroidismo (a condizione che sia gestito solo con terapia ormonale sostitutiva)
• Qualsiasi condizione che richiedesse un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori ≤ 14 giorni prima della randomizzazione.
• Una storia di grave allergia a qualsiasi anticorpo monoclonale o farmaco mirato anti-angiogenesi.
• Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale (la sospetta necessità di essere esclusa dalle scansioni MRI) o una storia di encefalopatia epatica.
• Il volume totale delle metastasi epatiche> 50%, o evidente infiltrazione del dotto biliare o del tronco della vena porta, o pazienti che hanno ricevuto un trapianto di fegato in passato.
• Più di una piccola quantità di versamento pericardico, versamento pleurico incontrollabile o ascite che richiedono drenaggio frequente o intervento medico.
• Ipertensione incontrollabile con farmaci (pressione sistolica ≥140 mmHg o pressione diastolica ≥90 mmHg).
• Con storia di gravi malattie cardiovascolari e cerebrovascolari:

Qualsiasi storia di insufficienza cardiaca conforme alla classificazione III o IV della New York Heart Association ≤3 mesi prima della randomizzazione； Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% mediante ecocardiografia color Doppler； Aritmie non controllate o angina pectoris instabile； Intervallo QT corretto> 500 ms (calcolato con metodo Fridericia) .

• Funzione anormale della coagulazione (INR > 2,0, PT > 16s), con tendenza emorragica o in terapia trombolitica o anticoagulante, ma è consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio ed eparina a basso peso molecolare.
• Sintomi clinici significativi di sanguinamento o tendenza definita al sanguinamento si sono verificati entro 3 mesi prima della randomizzazione.
• Eventi di trombosi arterovenosa verificatisi entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Emorragia ereditaria o acquisita e tendenza alla trombosi.
• Malattie metastatiche che coinvolgono le principali vie aeree o vasi sanguigni o grandi tumori del mediastino centrale.
• La routine urinaria ha indicato che la proteina urinaria (++) e il contenuto proteico urinario confermato nelle 24 ore > 1,0 g.
• - Ha ricevuto qualsiasi radioterapia, chemioterapia, terapia ormonale, intervento chirurgico o qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo) dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
• Pazienti con tossicità (a seguito di una precedente terapia antitumorale) che non sono guariti al basale o ≤ CTCAE 1, ad eccezione degli eventi avversi non considerati un probabile rischio per la sicurezza (p. es., alopecia e specifiche anomalie di laboratorio).
• Gli immunostimolanti sistemici (inclusi interferone e IL-2) sono stati somministrati entro 28 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) prima della randomizzazione. I farmaci immunosoppressori sistemici (come i glucocorticoidi) sono stati somministrati entro 2 settimane o si prevedeva che durante il periodo di studio fossero utilizzati farmaci immunosoppressori sistemici. Non sono esclusi i pazienti che sono attualmente o sono stati precedentemente in uno dei seguenti regimi di steroidi:

Farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio in acuto o farmaci immunosoppressori sistemici a dose singola (ad es. somministrazione di glucocorticoidi per 48 ore per prevenire e curare l'allergia ai mezzi di contrasto); Trattamento della broncopneumopatia cronica ostruttiva o dell'asma bronchiale con somministrazione inalatoria di corticosteroidi come fluorocortisone e glucocorticoidi; Accettare basse dosi di glucocorticoidi per trattare l'ipotensione posturale o l'insufficienza surrenalica (dose ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente).

• Con gravi infezioni croniche o attive (compresa l'infezione da tubercolosi, ecc.) che richiedano una terapia sistemica antibatterica, antimicotica o antivirale entro 7 giorni dalla prima somministrazione del farmaco in studio.
• Fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione gastrointestinale (GI), ascesso intraperitoneale o ostruzione intestinale si sono verificati entro 6 mesi prima della randomizzazione. Non sono esclusi i soggetti con ostruzione incompleta/sindrome ostruttiva/sintomi/segni di ostruzione intestinale che sono stati sottoposti a trattamento chirurgico definitivo e i cui sintomi scompaiono.
• Interventi chirurgici maggiori (craniotomia, toracotomia o laparotomia, ecc.), biopsia aperta o trauma maggiore, chirurgia addominale o trauma addominale maggiore entro 60 giorni prima dell'inizio del trattamento, o necessità anticipata di interventi chirurgici maggiori durante il periodo di studio, e non guarito dagli effetti collaterali. La biopsia del tessuto (ago cavo) o altri interventi chirurgici minori sono stati eseguiti entro 3 giorni prima della randomizzazione, ad eccezione del posizionamento dei dispositivi del sistema di infusione endovenosa.
• Immunodeficienza congenita o acquisita (ad es. persone con infezione da HIV).
• - Qualsiasi tumore maligno attivo ≤ 5 anni prima della randomizzazione ad eccezione del tumore specifico oggetto di indagine in questo studio e di eventuali tumori limitati curati (p. es., carcinoma in situ della cervice o della prostata, carcinoma basocellulare della pelle).
• Con storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva.
• La chirurgia gastrica e/o il trattamento locale o la terapia farmacologica sperimentale per il cancro gastrico sono stati eseguiti entro 4 settimane prima della randomizzazione. Nei pazienti con metastasi ossee, può essere inclusa la radioterapia palliativa per le lesioni da metastasi ossee entro 1 settimana prima della randomizzazione (ma l'area di radioterapia deve essere inferiore al 5% dell'area del midollo osseo).
• - Ricevute terapie precedenti mirate a PD-1, PD-L1 o PD-L2 o apatinib mesilato.
• È stato somministrato un vaccino vivo ≤ 4 settimane prima della randomizzazione; o prevede di vaccinarsi durante il trattamento con anticorpi monoclonali contro il PD-1 o entro cinque mesi dall'ultima somministrazione.
• Partecipazione concomitante a un'altra sperimentazione clinica terapeutica, a meno che non partecipi a studi clinici osservazionali (non interventistici) o nella fase di follow-up di studi interventistici.
• Altre situazioni che i ricercatori ritengono debbano essere escluse.