Protilátka PD-1 + apatinib mesylát ve 2+ linii séra s AFP zvýšeným adenokarcinomem žaludku

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti se musí dobrovolně zúčastnit studie, podepsat informovaný souhlas a byli schopni splnit programové požadavky návštěv a souvisejících postupů.
• Věk a pohlaví: ≥18 let a ≤75 let, muži i ženy.
• Všichni jedinci musí mít neresekovatelný, lokálně pokročilý recidivující nebo metastatický karcinom žaludku a musí mít histologicky potvrzený převažující adenokarcinom se zvýšeným sérovým AFP (sérový AFP > 20 ng/ml).
• Subjekt musí podstoupit alespoň protinádorovou terapii první linie nebo jehož standardní léčba je netolerovatelná.
• Subjekt musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi nebo vyhodnotitelné onemocnění pomocí CT nebo MRI podle kritéria iRECIST 1.1.
• Subjekt nesmí být dříve léčen antiangiogenezní molekulárně cílenou terapií a imunoterapií rakoviny žaludku (včetně imunoterapie anti-CTLA-4, PD-1/PD-L1 monoklonální protilátkou).
• Skóre stavu výkonu ECOG 0 nebo 1.
• Child-Pugh skóre < 6 (Child-Pugh A) a bez anamnézy jaterní encefalopatie.
• Očekávané přežití: ≥12 týdnů.
• Přiměřená funkce kostní dřeně, jater a ledvin hodnocená podle následujících laboratorních požadavků provedených do 7 dnů od zahájení studijní léčby:

počet neutrofilů ≥1,5×10^9/l; počet krevních destiček≥80×10^9/l; Hemoglobin ≥90 g/l; sérový albumin > 28 g/l; celkový bilirubin (TBI) ≤ 1,5 x ULN; alaninaminotransferáza (ALT)≤3×ULN (nebo≤5×ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy); Aspartátaminotransferáza (AST)≤1,5×ULN (nebo ≤5×ULN, pokud jsou přítomny metastázy v játrech); Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN Thyrotropin (TSH) ≤1×ULN (hladiny FT3 a FT4 by měly být vyšetřeny současně, pokud lze do skupiny zahrnout abnormální hodnoty, jako jsou hladiny FT3 a FT4 normální); Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo vypočtená clearance kreatininu≥40 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce) Žena CrCl = (140- věk v letech) × hmotnost v kg × 0,85 / 72 × sérový kreatinin v mg/dl Muž CrCl = (140- věk v let) × hmotnost v kg × 1,00 / 72 × sérový kreatinin v mg/dl Subjekty, které nedostávají antikoagulační terapii: INR nebo APTT ≤ 2 × ULN; Bílkoviny v moči < 2+; 24hodinový obsah bílkovin v moči <1,0g/24hodin, pokud jsou bílkoviny v moči ≥2+;

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 72 hodin před zahájením podávání studovaného léku. WOCBP musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce (např. nitroděložní tělíska, antikoncepce nebo kondomy) po dobu trvání studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby. Subjekty musí být nelaktující. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání studijní léčby a 3 měsíce po poslední dávce studijní léčby.
• Pokud HBsAg (+) a/nebo HBcAb (+), vyžaduje se, aby HBV DNA byla < 500 IU/ml a původní léčba anti-HBV pokračovala po celou dobu studie nebo začala léčba anti-HBV během studie.

Kritéria vyloučení:

• S anamnézou aktivního autoimunitního onemocnění nebo autoimunitního onemocnění (Například následující, ale bez omezení: autoimunitní hepatitida, intersticiální pneumonie, uveitida, enteritida, hepatitida, hypofýza, vaskulitida, nefritida, hypertyreóza; pacienti s vitiligem; v dětství bylo astma zcela zmírněno, lze zařadit dospělé bez jakéhokoli zásahu, astma s lékařským zásahem nelze zařadit). Substituční léčba se nepovažuje za systémovou léčbu. Pacienti s následujícími chorobami nejsou vyloučeni a mohou přistoupit k dalšímu screeningu:

  1. Kontrolovaný diabetes typu I
  2. Hypotyreóza (za předpokladu, že je léčena pouze hormonální substituční terapií)
• Jakýkoli stav, který vyžadoval systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jinou imunosupresivní medikaci ≤ 14 dní před randomizací.
• Těžká alergie na jakoukoli monoklonální protilátku nebo antiangiogenezi cílený lék v anamnéze.
• Pacienti se známými metastázami do centrálního nervového systému (podezření na nutnost vyloučit vyšetření pomocí MRI) nebo s anamnézou jaterní encefalopatie.
• Celkový objem jaterních metastáz > 50 % nebo zjevná infiltrace žlučovodu nebo kmene portální žíly nebo pacienti, kteří v minulosti podstoupili transplantaci jater.
• Více než malé množství perikardiálního výpotku, nekontrolovatelný pleurální výpotek nebo ascites vyžadující častou drenáž nebo lékařskou intervenci.
• Hypertenze nekontrolovatelná léky (systolický tlak ≥140 mmHg nebo diastolický tlak≥90 mmHg).
• S anamnézou závažných kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění:

Jakákoli anamnéza srdečního selhání splňující klasifikaci New York Heart Association III nebo IV ≤ 3 měsíce před randomizací； Ejekční frakce levé komory < 50 % podle barevné dopplerovské echokardiografie； Nekontrolované arytmie nebo nestabilní angina pectoris； Korigovaný QT interval > 500 ms (vypočteno Fridericisem) .

• Abnormální koagulační funkce (INR > 2,0, PT > 16s), s tendencí ke krvácení nebo podstupující trombolytickou nebo antikoagulační léčbu, ale profylaktické použití nízkých dávek aspirinu a nízkomolekulárního heparinu je povoleno.
• Během 3 měsíců před randomizací se objevily významné klinické příznaky krvácení nebo definitivní tendence ke krvácení.
• Příhody arteriovenózní trombózy vyskytující se během 6 měsíců před randomizací.
• Dědičná nebo získaná tendence ke krvácení a trombóze.
• Metastatická onemocnění zahrnující velké dýchací cesty nebo krevní cévy nebo velké nádory centrálního mediastina.
• Močová rutina ukázala, že bílkovina v moči (++) a potvrzený 24hodinový obsah bílkovin v moči > 1,0 g.
• Absolvoval jakoukoli radioterapii, chemoterapii, hormonální terapii, chirurgický zákrok nebo jakoukoli hodnocenou terapii během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) od prvního podání studovaného léku.
• Pacienti s toxicitou (v důsledku předchozí protinádorové léčby), která se nezvrátila na výchozí hodnotu nebo ≤ CTCAE 1, s výjimkou nežádoucích účinků, které nejsou považovány za pravděpodobné bezpečnostní riziko (např. alopecie a specifické laboratorní abnormality).
• Systémové imunostimulanty (včetně interferonu a IL-2) byly podávány během 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před randomizací. Systémová imunosupresiva (jako jsou glukokortikoidy) byla podávána během 2 týdnů nebo se očekávalo použití systémových imunosupresiv během období studie. Pacienti, kteří v současnosti nebo dříve užívali některý z následujících steroidních režimů, nejsou vyloučeni:

Akutní, nízkodávková systémová imunosupresiva nebo jednorázová systémová imunosupresiva (např. 48hodinové podávání glukokortikoidů k ​​prevenci a léčbě alergie na kontrastní látky); Léčba chronické obstrukční plicní nemoci nebo bronchiálního astmatu podáváním inhalačních kortikosteroidů, jako je fluorokortison a glukokortikoidy; Přijměte nízké dávky glukokortikoidu k léčbě posturální hypotenze nebo adrenální insuficience (dávka ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně).

• Se závažnými chronickými nebo aktivními infekcemi (včetně tuberkulózní infekce atd.) vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu do 7 dnů od prvního podání studovaného léku.
• Během 6 měsíců před randomizací se objevila břišní nebo tracheoezofageální píštěl, gastrointestinální (GI) perforace, intraperitoneální absces nebo střevní obstrukce. Nejsou vyloučeni jedinci s neúplným obstrukčním/obstrukčním syndromem/příznaky/příznaky střevní obstrukční, kteří podstoupili definitivní chirurgickou léčbu a jejichž příznaky vymizely.
• Velké chirurgické zákroky (kraniotomie, torakotomie nebo laparotomie atd.), otevřená biopsie nebo velké trauma, břišní operace nebo velké abdominální trauma do 60 dnů před zahájením léčby nebo předpokládaná potřeba velkých chirurgických zákroků během období studie, a nikoli zotavil z vedlejších účinků. Do 3 dnů před randomizací byla provedena tkáňová (dutá jehla) biopsie nebo jiný menší chirurgický výkon, s výjimkou umístění zařízení pro intravenózní infuzní systém.
• Vrozená nebo získaná imunodeficience (např. HIV infikované osoby).
• Jakákoli aktivní malignita ≤ 5 let před randomizací s výjimkou specifické rakoviny zkoumané v této studii a jakýchkoli vyléčených omezených nádorů (např. karcinom in situ děložního čípku nebo prostaty, bazocelulární karcinom kůže).
• S anamnézou intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonitidy.
• Operace žaludku a/nebo lokální léčba nebo experimentální medikamentózní terapie rakoviny žaludku byly provedeny během 4 týdnů před randomizací. U pacientů s kostními metastázami lze zařadit paliativní radioterapii kostních metastáz do 1 týdne před randomizací (ale vyžaduje se, aby plocha radioterapie byla menší než 5 % plochy kostní dřeně).
• Přijaté předchozí terapie zaměřené na PD-1, PD-L1 nebo PD-L2 nebo apatinib mesylát.
• byla podána živá vakcína ≤ 4 týdny před randomizací; nebo plánovat živé očkování během léčby monoklonální protilátkou proti PD-1 nebo do pěti měsíců po posledním podání.
• Souběžná účast v jiném terapeutickém klinickém hodnocení, pokud se neúčastní observačních (neintervenčních) klinických studií nebo ve fázi sledování intervenčních studií.
• Jiné situace, o kterých si vědci myslí, že by měly být vyloučeny.