Anticuerpo PD-1 + mesilato de apatinib en adenocarcinoma gástrico con elevación de AFP en suero de línea 2+

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben ser voluntarios para participar en el estudio, firmar un consentimiento informado y cumplir con los requisitos del programa de visitas y procedimientos relacionados.
• Edad y sexo: ≥18 años y ≤75 años, tanto hombres como mujeres.
• Todos los sujetos deben tener cáncer gástrico metastásico, localmente avanzado, no resecable, y un adenocarcinoma predominante confirmado histológicamente con AFP sérica elevada (AFP sérica > 20 ng/ml).
• El sujeto debe haber recibido al menos terapia antitumoral de primera línea o cuyo tratamiento estándar sea intolerable.
• El sujeto debe tener al menos una lesión medible o una enfermedad evaluable mediante TC o RM según los criterios de iRECIST 1.1.
• El sujeto no debe haber recibido tratamiento previo con terapia dirigida molecular antiangiogénesis e inmunoterapia para el cáncer gástrico (incluida la inmunoterapia con anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4, PD-1/PD-L1).
• Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1.
• Puntuación de Child-Pugh < 6 (Child-Pugh A) y sin antecedentes de encefalopatía hepática.
• Supervivencia esperada: ≥12 semanas.
• Función adecuada de la médula ósea, hepática y renal según lo evaluado por los siguientes requisitos de laboratorio realizados dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio:

Recuento de neutrófilos≥1,5×10^9/L; Recuento de plaquetas ≥80×10^9/L; Hemoglobina≥90g/L; Albúmina sérica≥28g/L; Bilirrubina total (TBI)≤1,5×ULN; Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × ULN (o ≤ 5 × ULN si hay metástasis hepáticas); Aspartato aminotransferasa (AST)≤1,5×LSN (o ≤5×LSN si hay metástasis hepáticas); Fosfatasa alcalina (ALP)≤2.5×ULN Tirotropina (TSH) ≤1×ULN (los niveles de FT3 y FT4 deben examinarse al mismo tiempo si son anormales, como los niveles de FT3 y FT4 normales, pueden incluirse en el grupo); Creatinina sérica≤1,5×LSN o aclaramiento de creatinina calculado≥40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) CrCl femenino = (140- edad en años) × peso en kg × 0,85 / 72 × creatinina sérica en mg/ dL CrCl masculino = (140- edad en años) × peso en kg × 1,00 / 72 × creatinina sérica en mg/ dL Sujetos que no reciben tratamiento anticoagulante: INR o APTT ≤ 2×LSN; Proteína en orina < 2+; contenido de proteína en orina de 24 horas <1,0 g/24 horas si la proteína en orina es ≥2+;

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio. La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos (p. dispositivos intrauterinos, anticonceptivos o preservativos) mientras dure el tratamiento del estudio y 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos deben ser no lactantes. Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones sobre los métodos anticonceptivos durante el tratamiento del estudio y 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Si HBsAg (+) y/o HBcAb (+), se requiere que el ADN del VHB sea <500 UI/mL, y el tratamiento anti-VHB original se continúa durante todo el período de estudio, o se inicia el tratamiento anti-VHB durante todo el estudio.

Criterio de exclusión:

• Con antecedentes de enfermedad autoinmune activa o enfermedad autoinmune (por ejemplo, las siguientes, pero no limitadas a: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hepatitis, hipófisis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo; pacientes con vitíligo; en la niñez se ha observado asma completamente aliviada, se pueden incluir adultos sin ninguna intervención; no se pudo incluir asma con intervención médica). La terapia de sustitución no se considera como terapia sistémica. Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden proceder a una evaluación adicional:

  1. Diabetes tipo I controlada
  2. Hipotiroidismo (siempre que se maneje solo con terapia de reemplazo hormonal)
• Cualquier condición que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otra medicación inmunosupresora ≤ 14 días antes de la aleatorización.
• Antecedentes de alergia grave a cualquier anticuerpo monoclonal o fármaco dirigido contra la angiogénesis.
• Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central conocida (la sospecha debe ser excluida mediante resonancias magnéticas) o antecedentes de encefalopatía hepática.
• El volumen total de metástasis hepáticas> 50%, o infiltración evidente del conducto biliar o del tronco de la vena porta, o pacientes que han recibido un trasplante de hígado en el pasado.
• Más que una pequeña cantidad de derrame pericárdico, derrame pleural incontrolable o ascitis que requiere drenaje frecuente o intervención médica.
• Hipertensión no controlable con fármacos (presión sistólica ≥140 mmHg o presión diastólica ≥90 mmHg).
• Con antecedentes de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares graves:

Cualquier antecedente de insuficiencia cardíaca que cumpla con la Clasificación III o IV de la New York Heart Association ≤3 meses antes de la aleatorización； Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % mediante ecocardiografía Doppler color； Arritmias no controladas o angina de pecho inestable； Intervalo QT corregido > 500 ms (calculado mediante el método de Fridericia) .

• Función de coagulación anormal (INR > 2,0, PT > 16s), con tendencia hemorrágica o en tratamiento trombolítico o anticoagulante, pero se permite el uso profiláctico de aspirina a dosis bajas y heparina de bajo peso molecular.
• Síntomas clínicos significativos de sangrado o tendencia definida al sangrado ocurrieron dentro de los 3 meses antes de la aleatorización.
• Eventos de trombosis arteriovenosa ocurridos dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización.
• Hemorragia hereditaria o adquirida y tendencia a la trombosis.
• Enfermedades metastásicas que afectan a las principales vías respiratorias o vasos sanguíneos o grandes tumores mediastínicos centrales.
• La rutina urinaria indicó proteína urinaria (++) y contenido de proteína urinaria confirmado de 24 horas > 1,0 g.
• Ha recibido radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, cirugía o cualquier terapia de investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera administración del fármaco del estudio.
• Pacientes con toxicidades (como resultado de una terapia anticancerígena previa) que no se han recuperado al valor inicial o ≤ CTCAE 1, excepto los EA que no se consideran un riesgo de seguridad probable (p. ej., alopecia y anomalías de laboratorio específicas).
• Los inmunoestimulantes sistémicos (que incluyen interferón e IL-2) se administraron dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la aleatorización. Se administraron fármacos inmunosupresores sistémicos (como los glucocorticoides) dentro de las 2 semanas, o se esperaba que se usaran fármacos inmunosupresores sistémicos durante el período de estudio. No se excluyen los pacientes que actualmente están o han estado en cualquiera de los siguientes regímenes de esteroides:

Fármacos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas o fármacos inmunosupresores sistémicos de inyección única (p. administración de glucocorticoides durante 48 horas para prevenir y tratar la alergia a los agentes de contraste); Tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o asma bronquial con la administración por inhalación de corticosteroides como fluorocortisona y glucocorticoides; Aceptar dosis bajas de glucocorticoides para tratar la hipotensión postural o la insuficiencia suprarrenal (dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente).

• Con infecciones crónicas o activas graves (incluida la infección por tuberculosis, etc.) que requieran tratamiento antibacteriano, antifúngico o antiviral sistémico en los 7 días posteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
• Fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación gastrointestinal (GI), absceso intraperitoneal u obstrucción intestinal dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización. No se excluyen los sujetos con síndrome obstructivo incompleto/síndrome obstructivo/síntomas/signos obstructivos intestinales que hayan sido sometidos a tratamiento quirúrgico definitivo y cuyos síntomas desaparezcan.
• Procedimientos quirúrgicos mayores (craneotomía, toracotomía o laparotomía, etc.), biopsia abierta o traumatismo mayor, cirugía abdominal o traumatismo abdominal mayor dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento, o necesidad anticipada de procedimientos quirúrgicos mayores durante el período de estudio, y no recuperado de los efectos secundarios. Se realizó una biopsia de tejido (aguja hueca) u otra cirugía menor dentro de los 3 días anteriores a la aleatorización, excepto por la colocación de dispositivos del sistema de infusión intravenosa.
• Inmunodeficiencia congénita o adquirida (p. personas infectadas por el VIH).
• Cualquier malignidad activa ≤ 5 años antes de la aleatorización excepto el cáncer específico bajo investigación en este estudio y cualquier tumor limitado curado (p. ej., carcinoma in situ de cuello uterino o próstata, cáncer de piel de células basales).
• Con antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa.
• La cirugía gástrica y/o el tratamiento local o la farmacoterapia experimental para el cáncer gástrico se realizaron dentro de las 4 semanas anteriores a la aleatorización. En pacientes con metástasis óseas, se puede incluir radioterapia paliativa para lesiones de metástasis óseas dentro de 1 semana antes de la aleatorización (pero se requiere que el área de radioterapia sea inferior al 5 % del área de la médula ósea).
• Recibió terapias previas dirigidas a PD-1, PD-L1 o PD-L2, o mesilato de apatinib.
• Se administró una vacuna viva ≤ 4 semanas antes de la aleatorización; o planee vacunarse en vivo durante el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra PD-1 o dentro de los cinco meses posteriores a la última administración.
• Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico, a menos que participe en estudios clínicos observacionales (no intervencionistas) o en la etapa de seguimiento de estudios intervencionistas.
• Otras situaciones que los investigadores creen que deberían ser excluidas.