Anticorpo PD-1 + Mesilato de Apatinibe em 2+ Linhas de Adenocarcinoma Gástrico AFP-elevado de Soro

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ser voluntários para participar do estudo, assinar o consentimento informado e cumprir os requisitos do programa de visitas e procedimentos relacionados.
• Idade e sexo: ≥18 anos e ≤75 anos, homens e mulheres.
• Todos os indivíduos devem ter câncer gástrico metastático ou recorrente avançado local irressecável e adenocarcinoma predominante histologicamente confirmado com AFP sérica elevada (AFP sérica > 20 ng/ml).
• O sujeito deve ter recebido pelo menos terapia antitumoral de primeira linha ou cujo tratamento padrão é intolerável.
• O sujeito deve ter pelo menos uma lesão mensurável ou doença avaliável por TC ou RM de acordo com os critérios iRECIST 1.1.
• O sujeito deve não ter sido previamente tratado com terapia alvo molecular anti-angiogênese e imunoterapia para câncer gástrico (incluindo imunoterapia com anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, PD-1/PD-L1).
• Pontuação de status de desempenho ECOG de 0 ou 1.
• Escore de Child-Pugh < 6 (Child-Pugh A) e sem história de encefalopatia hepática.
• Sobrevida esperada: ≥12 semanas.
• Medula óssea adequada, função hepática e renal conforme avaliada pelos seguintes requisitos laboratoriais conduzidos dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo:

Contagem de neutrófilos≥1,5×10^9/L; Contagem de plaquetas≥80×10^9/L; Hemoglobina≥90g/L; Albumina sérica≥28g/L; Bilirrubina total (TBI)≤1,5×LSN; Alanina aminotransferase (ALT)≤3×LSN (ou≤5×LSN se houver metástases hepáticas); Aspartato aminotransferase (AST)≤1,5 × LSN (ou≤5×LSN se metástases hepáticas estiverem presentes); Fosfatase alcalina (ALP)≤2,5 × LSN Tirotropina (TSH) ≤1×LSN (os níveis de FT3 e FT4 devem ser examinados ao mesmo tempo se anormais, como os níveis de FT3 e FT4 são normais, podem ser incluídos no grupo); Creatinina sérica≤1,5 × LSN ou depuração de creatinina calculada≥40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) Feminino CrCl = (140- idade em anos) × peso em kg × 0,85 / 72 × creatinina sérica em mg/dL Masculino CrCl = (140- idade em anos) × peso em kg × 1,00 / 72 × creatinina sérica em mg/dL Indivíduos sem anticoagulação: INR ou TTPA ≤ 2×LSN; Proteína na urina < 2+; conteúdo de proteína urinária de 24 horas <1,0g/24 horas se proteína urinária ≥2+;

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas antes do início do medicamento do estudo. O WOCBP deve concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção (p. dispositivos intrauterinos, contraceptivos ou preservativos) durante o tratamento do estudo e 3 meses após a última dose do tratamento do estudo. Os indivíduos devem ser não lactantes. Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento do estudo e 3 meses após a última dose do tratamento do estudo.
• Se HBsAg (+) e/ou HBcAb (+), o DNA do HBV deve ser <500 UI/mL, e o tratamento anti-HBV original é continuado durante todo o período do estudo, ou iniciar o tratamento anti-HBV durante o estudo.

Critério de exclusão:

• Com história de doença autoimune ativa ou doença autoimune (por exemplo, o seguinte, mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hepatite, pituitária, vasculite, nefrite, hipertireoidismo; pacientes com vitiligo; na infância, asma foi completamente aliviada, podem ser incluídos adultos sem qualquer intervenção; asma com intervenção médica não pode ser incluída). A terapia de substituição não é considerada como terapia sistêmica. Pacientes com as seguintes doenças não são excluídos e podem prosseguir para triagem adicional:

  1. Diabetes tipo I controlado
  2. Hipotireoidismo (desde que seja tratado apenas com terapia de reposição hormonal)
• Qualquer condição que exigisse tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outra medicação imunossupressora ≤ 14 dias antes da randomização.
• Uma história de alergia grave a qualquer anticorpo monoclonal ou medicamento direcionado antiangiogênese.
• Pacientes com metástase conhecida no sistema nervoso central (a suspeita deve ser excluída por ressonância magnética) ou história de encefalopatia hepática.
• O volume total de metástases hepáticas > 50%, ou infiltração óbvia do ducto biliar ou tronco da veia porta, ou pacientes que receberam transplante de fígado no passado.
• Mais do que uma pequena quantidade de derrame pericárdico, derrame pleural incontrolável ou ascite que requerem drenagem frequente ou intervenção médica.
• Hipertensão incontrolável com medicamentos (pressão sistólica ≥140 mmHg ou pressão diastólica ≥90 mmHg).
• Com história de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares graves:

Qualquer história de insuficiência cardíaca que atenda à Classificação III ou IV da New York Heart Association ≤ 3 meses antes da randomização; Fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% por ecocardiografia com Doppler colorido; Arritmias não controladas ou angina pectoris instável; Intervalo QT corrigido > 500 ms (calculado pelo método Fridericia) .

• Função de coagulação anormal (INR > 2,0, PT > 16s), com tendência hemorrágica ou em terapia trombolítica ou anticoagulante, mas o uso profilático de aspirina em baixa dose e heparina de baixo peso molecular é permitido.
• Sintomas clínicos significativos de sangramento ou tendência definida de sangramento ocorreram dentro de 3 meses antes da randomização.
• Eventos de trombose arteriovenosa ocorrendo dentro de 6 meses antes da randomização.
• Hemorragia hereditária ou adquirida e tendência à trombose.
• Doenças metastáticas envolvendo as principais vias aéreas ou vasos sanguíneos ou grandes tumores mediastinais centrais.
• A rotina urinária indicou que a proteína urinária (++) e confirmou o teor de proteína urinária de 24 horas > 1,0 g.
• Recebeu qualquer radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal, cirurgia ou qualquer terapia experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da primeira administração do medicamento do estudo.
• Pacientes com toxicidades (como resultado de terapia anticancerígena anterior) que não se recuperaram da linha de base ou ≤ CTCAE 1, exceto para EAs não considerados um provável risco de segurança (por exemplo, alopecia e anormalidades laboratoriais específicas).
• Imunoestimulantes sistêmicos (incluindo interferon e IL-2) foram administrados em 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da randomização. Medicamentos imunossupressores sistêmicos (como glicocorticoides) foram administrados em 2 semanas, ou era esperado o uso de medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o período do estudo. Os pacientes que estão atualmente ou já estiveram em qualquer um dos seguintes regimes de esteróides não são excluídos:

Drogas imunossupressoras sistêmicas agudas de baixa dosagem ou drogas imunossupressoras sistêmicas de dose única (p. administração de glicocorticóide por 48 horas para prevenir e tratar a alergia ao agente de contraste); Tratamento de doença pulmonar obstrutiva crônica ou asma brônquica com administração de inalação de corticosteróides, como fluorocortisona e glicocorticóides; Aceitar baixas doses de glicocorticoide para tratar hipotensão postural ou insuficiência adrenal (dose ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente).

• Com infecções crônicas ou ativas graves (incluindo infecção por tuberculose, etc.) que requerem terapia antibacteriana, antifúngica ou antiviral sistêmica dentro de 7 dias após a primeira administração do medicamento do estudo.
• Fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração gastrointestinal (GI), abscesso intraperitoneal ou obstrução intestinal ocorreram 6 meses antes da randomização. Indivíduos com obstrução incompleta/síndrome obstrutiva/sintomas/sinais obstrutivos intestinais que foram submetidos a tratamento cirúrgico definitivo e cujos sintomas desapareceram não são excluídos.
• Grandes procedimentos cirúrgicos (craniotomia, toracotomia ou laparotomia, etc.), biópsia aberta ou grande trauma, cirurgia abdominal ou grande trauma abdominal dentro de 60 dias antes do início do tratamento, ou necessidade antecipada de grandes procedimentos cirúrgicos durante o período do estudo, e não recuperado dos efeitos colaterais. A biópsia de tecido (agulha oca) ou outra pequena cirurgia foi realizada dentro de 3 dias antes da randomização, exceto para a colocação de dispositivos de sistema de infusão intravenosa.
• Imunodeficiência congênita ou adquirida (por exemplo, pessoas infectadas pelo HIV).
• Qualquer malignidade ativa ≤ 5 anos antes da randomização, exceto para o câncer específico sob investigação neste estudo e quaisquer tumores limitados curados (por exemplo, carcinoma in situ do colo do útero ou próstata, câncer de pele basocelular).
• Com história de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa.
• Cirurgia gástrica e/ou tratamento local ou terapia medicamentosa experimental para câncer gástrico foram realizados 4 semanas antes da randomização. Em pacientes com metástase óssea, radioterapia paliativa para lesões de metástase óssea dentro de 1 semana antes da randomização pode ser incluída (mas a área de radioterapia deve ser inferior a 5% da área da medula óssea).
• Recebeu terapias anteriores direcionadas a PD-1, PD-L1 ou PD-L2 ou mesilato de apatinibe.
• Foi administrada uma vacina viva ≤ 4 semanas antes da randomização; ou planeja vacinar ao vivo durante o tratamento com anticorpo monoclonal PD-1 ou dentro de cinco meses após a última administração.
• Participação concomitante em outro ensaio clínico terapêutico, a menos que participe de estudos clínicos observacionais (não intervencionais) ou na fase de acompanhamento de estudos intervencionais.
• Outras situações que os pesquisadores acham que devem ser excluídas.