PD-1-Antikörper + Apatinibmesylat bei 2+ Linien-Serum-AFP-erhöhtem Magenadenokarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen freiwillig an der Studie teilnehmen, eine Einverständniserklärung unterschrieben haben und in der Lage sein, die Programmanforderungen für Besuche und damit verbundene Verfahren einzuhalten.
• Alter und Geschlecht: ≥18 Jahre und ≤75 Jahre, sowohl Männer als auch Frauen.
• Alle Probanden müssen an inoperablem, lokal fortgeschrittenem rezidivierendem oder metastasiertem Magenkrebs leiden und ein histologisch bestätigtes vorherrschendes Adenokarzinom mit erhöhtem Serum-AFP (Serum-AFP > 20 ng/ml) haben.
• Der Proband muss mindestens eine Erstlinien-Antitumortherapie erhalten haben oder deren Standardbehandlung ist unverträglich.
• Der Proband muss mindestens eine messbare Läsion oder durch CT oder MRT gemäß iRECIST 1.1-Kriterien auswertbare Krankheit aufweisen.
• Das Subjekt muss zuvor unbehandelt mit molekularer gezielter Anti-Angiogenese-Therapie und Immuntherapie gegen Magenkrebs sein (einschließlich Immuntherapie mit monoklonalen Anti-CTLA-4- und PD-1/PD-L1-Antikörpern).
• ECOG-Leistungsstatuswert von 0 oder 1.
• Child-Pugh-Score < 6 (Child-Pugh A) und keine Vorgeschichte einer hepatischen Enzephalopathie.
• Erwartetes Überleben: ≥12 Wochen.
• Angemessene Knochenmarks-, Leber- und Nierenfunktion gemäß den folgenden Laboranforderungen, die innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung durchgeführt wurden:

Neutrophilenzahl ≥ 1,5×10^9/L; Thrombozytenzahl ≥80×10^9/L; Hämoglobin ≥ 90 g/L; Serumalbumin ≥ 28 g/L; Gesamtbilirubin (TBI) ≤ 1,5 × ULN; Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3×ULN (oder ≤ 5×ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind); Aspartataminotransferase (AST) ≤ 1,5 × ULN (oder ≤ 5×ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind); Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN Thyrotropin (TSH) ≤ 1×ULN (FT3- und FT4-Spiegel sollten gleichzeitig untersucht werden, wenn abnormale Werte wie FT3- und FT4-Spiegel normal sind, können in die Gruppe aufgenommen werden); Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) Weiblicher CrCl = (140-Alter in Jahren) × Gewicht in kg × 0,85 / 72 × Serumkreatinin in mg/dl Männlicher CrCl = (140-Alter in Jahre) × Gewicht in kg × 1,00 / 72 × Serumkreatinin in mg/dl Probanden, die keine Antikoagulationstherapie erhalten: INR oder APTT ≤ 2×ULN; Urinprotein < 2+; 24-Stunden-Urinproteingehalt <1,0 g/24 Stunde, wenn Urinprotein ≥2+;

• Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen. WOCBP muss zustimmen, Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) zu befolgen (z. B. Intrauterinpessare, Kontrazeptiva oder Kondome) für die Dauer der Studienbehandlung und 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Die Probanden dürfen nicht stillen. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Studienbehandlung und 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung zu befolgen.
• Bei HBsAg (+) und/oder HBcAb (+) muss die HBV-DNA < 500 IE/ml sein und die ursprüngliche Anti-HBV-Behandlung wird während des gesamten Studienzeitraums fortgesetzt oder es wird während der gesamten Studie mit der Anti-HBV-Behandlung begonnen.

Ausschlusskriterien:

• Mit einer Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung (z. B. die folgenden, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hepatitis, Hypophyse, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose; Patienten mit Vitiligo; im Kindesalter wurde Asthma festgestellt vollständig gelindert, können Erwachsene ohne jegliche Intervention eingeschlossen werden; Asthma mit medizinischer Intervention konnte nicht eingeschlossen werden). Die Substitutionstherapie gilt nicht als systemische Therapie. Patienten mit den folgenden Krankheiten sind nicht ausgeschlossen und können sich einem weiteren Screening unterziehen:

  1. Kontrollierter Typ-I-Diabetes
  2. Hypothyreose (sofern sie nur mit einer Hormonersatztherapie behandelt wird)
• Jede Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 10 mg Prednison oder Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten ≤ 14 Tage vor der Randomisierung erforderte.
• Eine Vorgeschichte schwerer Allergien gegen monoklonale Antikörper oder gegen die Angiogenese gerichtete Medikamente.
• Patienten mit bekannter Metastasierung des Zentralnervensystems (vermutlich muss durch MRT-Scans ausgeschlossen werden) oder einer hepatischen Enzephalopathie in der Vorgeschichte.
• Das Gesamtvolumen der Lebermetastasen >50 % oder eine offensichtliche Infiltration des Gallengangs oder des Pfortaderstamms oder Patienten, die in der Vergangenheit eine Lebertransplantation erhalten haben.
• Mehr als eine geringe Menge an Perikarderguss, unkontrollierbarem Pleuraerguss oder Aszites, der eine häufige Drainage oder einen medizinischen Eingriff erfordert.
• Unkontrollierbarer Bluthochdruck mit Medikamenten (systolischer Druck ≥140 mmHg oder diastolischer Druck ≥90 mmHg).
• Mit schweren Herz-Kreislauf- und zerebrovaskulären Erkrankungen in der Vorgeschichte:

Jegliche Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz gemäß New York Heart Association-Klassifizierung III oder IV ≤ 3 Monate vor der Randomisierung； Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 % gemäß Farbdoppler-Echokardiographie； Unkontrollierte Arrhythmien oder instabile Angina pectoris； Korrigiertes QT-Intervall > 500 ms (berechnet nach der Fridericia-Methode) .

• Abnormale Gerinnungsfunktion (INR > 2,0, PT > 16 s), mit Blutungsneigung oder unter thrombolytischer oder gerinnungshemmender Therapie, aber die prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin und niedermolekularem Heparin ist erlaubt.
• Innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung traten signifikante klinische Blutungssymptome oder eine eindeutige Blutungsneigung auf.
• Arteriovenöse Thromboseereignisse, die innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung auftraten.
• Erbliche oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigung.
• Metastasierende Erkrankungen der großen Atemwege oder Blutgefäße oder große Tumoren des zentralen Mediastinums.
• Die Urinuntersuchung zeigte einen Proteingehalt im Urin (++) und einen bestätigten 24-Stunden-Proteingehalt im Urin von > 1,0 g.
• Hat innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine Strahlentherapie, Chemotherapie, Hormontherapie, Operation oder eine Prüftherapie erhalten.
• Patienten mit Toxizitäten (aufgrund einer vorherigen Krebstherapie), die sich nicht auf den Ausgangswert erholt haben oder ≤ CTCAE 1, mit Ausnahme von Nebenwirkungen, die nicht als wahrscheinliches Sicherheitsrisiko angesehen werden (z. B. Alopezie und spezifische Laboranomalien).
• Systemische Immunstimulanzien (einschließlich Interferon und IL-2) wurden innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Randomisierung verabreicht. Systemische immunsuppressive Arzneimittel (z. B. Glukokortikoide) wurden innerhalb von 2 Wochen verabreicht, oder es wurde erwartet, dass während des Studienzeitraums systemische immunsuppressive Arzneimittel eingesetzt werden. Patienten, die derzeit oder zuvor eine der folgenden Steroidtherapien erhalten, sind nicht ausgeschlossen:

Akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder einmalige systemische Immunsuppressiva (z. B. 48-stündige Glukokortikoidgabe zur Vorbeugung und Behandlung einer Kontrastmittelallergie); Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung oder Asthma bronchiale mit der inhalativen Verabreichung von Kortikosteroiden wie Fluorkortison und Glukokortikoiden; Nehmen Sie niedrige Glukokortikoiddosen zur Behandlung von posturaler Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz ein (Dosis ≤ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag).

• Bei schweren chronischen oder aktiven Infektionen (einschließlich Tuberkulose-Infektion usw.), die innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische antibakterielle, antimykotische oder antivirale Therapie erfordern.
• Innerhalb von 6 Monaten vor der Randomisierung kam es zu einer abdominalen oder tracheoösophagealen Fistel, einer Magen-Darm-Perforation, einem intraperitonealen Abszess oder einem Darmverschluss. Personen mit unvollständigem obstruktivem/obstruktivem Syndrom/darmobstruktiven Symptomen/Anzeichen, die sich einer definitiven chirurgischen Behandlung unterzogen haben und deren Symptome verschwinden, sind nicht ausgeschlossen.
• Größere chirurgische Eingriffe (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie usw.), offene Biopsie oder schweres Trauma, Bauchoperation oder schweres Bauchtrauma innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Behandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe während des Studienzeitraums, und nicht von den Nebenwirkungen genesen. Eine Gewebebiopsie (Hohlnadel) oder ein anderer kleinerer chirurgischer Eingriff wurde innerhalb von 3 Tagen vor der Randomisierung durchgeführt, mit Ausnahme der Platzierung intravenöser Infusionssysteme.
• Angeborene oder erworbene Immunschwäche (z.B. HIV-infizierte Personen).
• Jede aktive Malignität ≤ 5 Jahre vor der Randomisierung, mit Ausnahme des spezifischen Krebses, der in dieser Studie untersucht wird, und aller geheilten begrenzten Tumoren (z. B. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Prostata, Basalzell-Hautkrebs).
• Mit Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung und einer nichtinfektiösen Pneumonitis.
• Magenoperationen und/oder lokale Behandlungen oder experimentelle medikamentöse Therapien bei Magenkrebs wurden innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung durchgeführt. Bei Patienten mit Knochenmetastasen kann eine palliative Strahlentherapie für Knochenmetastasenläsionen innerhalb einer Woche vor der Randomisierung eingeschlossen werden (die Strahlentherapiefläche muss jedoch weniger als 5 % der Knochenmarkfläche betragen).
• Vorherige Therapien erhalten, die auf PD-1, PD-L1 oder PD-L2 oder Apatinib-Mesylat abzielen.
• Wurde ≤ 4 Wochen vor der Randomisierung ein Lebendimpfstoff verabreicht; oder eine Lebendimpfung während der Behandlung mit monoklonalen PD-1-Antikörpern oder innerhalb von fünf Monaten nach der letzten Verabreichung planen.
• Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie, es sei denn, Sie nehmen an beobachtenden (nicht-interventionellen) klinischen Studien oder in der Folgephase interventioneller Studien teil.
• Andere Situationen, die nach Ansicht der Forscher ausgeschlossen werden sollten.