Przeciwciało PD-1 + mesylan apatynibu w surowicy linii 2+ Gruczolakorak żołądka z podwyższonym poziomem AFP

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci muszą dobrowolnie wziąć udział w badaniu, podpisać świadomą zgodę i być w stanie spełnić wymagania programu dotyczące wizyt i związanych z nimi procedur.
• Wiek i płeć: ≥18 lat i ≤75 lat, zarówno mężczyźni, jak i kobiety.
• Wszyscy pacjenci muszą mieć nieoperacyjnego, miejscowo zaawansowanego, nawracającego lub przerzutowego raka żołądka i histologicznie potwierdzonego dominującego gruczolakoraka z podwyższonym poziomem AFP w surowicy (AFP w surowicy > 20 ng/ml).
• Pacjent musi otrzymać co najmniej pierwszą linię leczenia przeciwnowotworowego lub którego standardowe leczenie jest nie do zniesienia.
• Uczestnik musi mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę chorobową lub chorobę, którą można ocenić za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego zgodnie z kryteriami iRECIST 1.1.
• Pacjent musi być wcześniej nieleczony ukierunkowaną terapią molekularną przeciw angiogenezie i immunoterapią raka żołądka (w tym immunoterapią przeciwciałami monoklonalnymi anty-CTLA-4, PD-1/PD-L1).
• Wynik stanu sprawności ECOG 0 lub 1.
• Wynik Child-Pugh < 6 (Child-Pugh A) i brak historii encefalopatii wątrobowej.
• Oczekiwane przeżycie: ≥12 tygodni.
• Odpowiednia czynność szpiku kostnego, wątroby i nerek, oceniana na podstawie następujących wymagań laboratoryjnych przeprowadzonych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania:

liczba neutrofilów ≥1,5×10^9/l; liczba płytek krwi ≥80×10^9/l; Hemoglobina ≥90 g/L; Albumina surowicy ≥28 g/l; bilirubina całkowita (TBI) ≤1,5 ​​× GGN; Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3 × GGN (lub ≤5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby); Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤1,5 ​​× GGN (lub ≤5 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby); Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 × GGN Tyreotropina (TSH) ≤1×GGN (poziomy FT3 i FT4 należy badać w tym samym czasie, jeśli do grupy można zaliczyć nieprawidłowości, takie jak poziomy FT3 i FT4 są w normie); Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub obliczony klirens kreatyniny ≥40 ml/min (przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) CrCl u kobiet = (140- wiek w latach) × masa ciała w kg × 0,85 / 72 × kreatynina w surowicy w mg/ dl CrCl u mężczyzn = (140- wiek w lat) × masa ciała w kg × 1,00 / 72 × kreatynina w surowicy w mg/dl Osoby nieotrzymujące leczenia przeciwzakrzepowego: INR lub APTT ≤ 2 × GGN; Białko w moczu < 2+; 24-godzinna zawartość białka w moczu <1,0 g/24-godzinę, jeśli białko w moczu ≥2+;

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku. WOCBP musi wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji (np. wkładki wewnątrzmaciczne, środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy) na czas trwania badanego leku i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Badane nie mogą być w okresie laktacji. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanego leku i 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Jeśli HBsAg (+) i/lub HBcAb (+), wymagane jest, aby HBV DNA wynosiło <500 IU/ml, a oryginalne leczenie anty-HBV jest kontynuowane przez cały okres badania lub należy rozpocząć leczenie anty-HBV przez cały czas trwania badania.

Kryteria wyłączenia:

• Z czynną chorobą autoimmunologiczną lub autoimmunologiczną w wywiadzie (na przykład, ale nie wyłącznie: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie wątroby, zapalenie przysadki, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy; pacjenci z bielactwem; w dzieciństwie astma była całkowicie złagodzone, dorośli bez żadnej interwencji mogą być uwzględnieni; astma z interwencją medyczną nie może być uwzględniona). Terapia substytucyjna nie jest uważana za terapię systemową. Pacjenci z następującymi chorobami nie są wykluczeni i mogą przejść do dalszych badań przesiewowych:

  1. Kontrolowana cukrzyca typu I
  2. Niedoczynność tarczycy (pod warunkiem, że jest leczona wyłącznie hormonalną terapią zastępczą)
• Każdy stan, który wymagał ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednikiem) lub innymi lekami immunosupresyjnymi ≤ 14 dni przed randomizacją.
• Historia ciężkiej alergii na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne lub lek ukierunkowany na angiogenezę.
• Pacjenci ze stwierdzonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (podejrzenie należy wykluczyć za pomocą rezonansu magnetycznego) lub encefalopatią wątrobową w wywiadzie.
• Całkowita objętość przerzutów do wątroby >50% lub oczywisty naciek przewodu żółciowego lub pnia żyły wrotnej lub pacjenci po przeszczepieniu wątroby w przeszłości.
• Więcej niż niewielka ilość wysięku osierdziowego, niekontrolowany wysięk opłucnowy lub wodobrzusze wymagające częstego drenażu lub interwencji medycznej.
• Niekontrolowane nadciśnienie po lekach (ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg lub rozkurczowe ≥90 mmHg).
• Z historią poważnych chorób sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych:

Każda niewydolność serca w wywiadzie spełniająca III lub IV klasyfikację New York Heart Association ≤3 miesiące przed randomizacją Frakcja wyrzutowa lewej komory < 50% w echokardiografii z kolorowym dopplerem Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dusznica bolesna Skorygowany odstęp QT > 500 ms (obliczony metodą Fridericia) .

• Nieprawidłowa funkcja krzepnięcia (INR > 2,0, PT > 16 s), ze skłonnością do krwawień lub w trakcie leczenia trombolitycznego lub przeciwzakrzepowego, ale dopuszcza się profilaktyczne stosowanie małej dawki kwasu acetylosalicylowego i heparyny drobnocząsteczkowej.
• Istotne kliniczne objawy krwawień lub wyraźna tendencja do krwawień wystąpiły w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją.
• Zdarzenia zakrzepicy tętniczo-żylnej występujące w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Dziedziczna lub nabyta skłonność do krwotoków i zakrzepicy.
• Choroby przerzutowe obejmujące główne drogi oddechowe lub naczynia krwionośne lub duże guzy śródpiersia centralnego.
• Badanie moczu wykazało obecność białka w moczu (++) oraz potwierdzoną dobową zawartość białka w moczu > 1,0 g.
• Otrzymał jakąkolwiek radioterapię, chemioterapię, terapię hormonalną, zabieg chirurgiczny lub jakiekolwiek eksperymentalne terapie w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od pierwszego podania badanego leku.
• Pacjenci z toksycznością (w wyniku wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej), która nie powróciła do wartości wyjściowej lub ≤ CTCAE 1, z wyjątkiem zdarzeń niepożądanych, których nie uważa się za prawdopodobne zagrożenie dla bezpieczeństwa (np. łysienie i specyficzne nieprawidłowości laboratoryjne).
• Ogólnoustrojowe immunostymulanty (w tym interferon i IL-2) podawano w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed randomizacją. Ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne (takie jak glukokortykoidy) podawano w ciągu 2 tygodni lub spodziewano się, że ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne będą stosowane w okresie badania. Nie wyklucza się pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości stosowali którykolwiek z następujących schematów leczenia sterydami:

Doraźne, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub leki immunosupresyjne działające jednorazowo (np. 48-godzinne podawanie glukokortykoidów w celu zapobiegania i leczenia alergii na środek kontrastowy); Leczenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub astmy oskrzelowej kortykosteroidami podawanymi wziewnie, takimi jak fluorokortyzon i glukokortykoidy; Zaakceptuj małe dawki glikokortykosteroidów w leczeniu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności kory nadnerczy (dawka ≤ 10 mg prednizonu na dobę lub równoważna).

• Z ciężkimi przewlekłymi lub aktywnymi infekcjami (w tym zakażeniem gruźlicą itp.) wymagającymi ogólnoustrojowego leczenia przeciwbakteryjnego, przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego w ciągu 7 dni od pierwszego podania badanego leku.
• Przetoka brzuszna lub tchawiczo-przełykowa, perforacja przewodu pokarmowego, ropień wewnątrzotrzewnowy lub niedrożność jelit wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją. Osoby z zespołem niepełnej niedrożności/obturacji/objawami/objawami niedrożności jelit, które przeszły określone leczenie chirurgiczne i których objawy ustąpiły, nie są wykluczone.
• Poważne zabiegi chirurgiczne (kraniotomia, torakotomia lub laparotomia itp.), otwarta biopsja lub poważny uraz, operacja jamy brzusznej lub poważny uraz jamy brzusznej w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia lub przewidywana konieczność przeprowadzenia poważnych zabiegów chirurgicznych w okresie badania, a nie wyleczony ze skutków ubocznych. Biopsję tkanki (wydrążoną igłą) lub inną drobną operację przeprowadzono w ciągu 3 dni przed randomizacją, z wyjątkiem umieszczenia urządzeń systemu infuzji dożylnej.
• Wrodzony lub nabyty niedobór odporności (np. osoby zakażone wirusem HIV).
• Każdy aktywny nowotwór złośliwy ≤ 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem określonego raka badanego w tym badaniu i wszelkich wyleczonych ograniczonych guzów (np. rak in situ szyjki macicy lub prostaty, rak podstawnokomórkowy skóry).
• Z historią śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc.
• Operację żołądka i/lub leczenie miejscowe lub eksperymentalną farmakoterapię raka żołądka przeprowadzono w ciągu 4 tygodni przed randomizacją. U pacjentów z przerzutami do kości można włączyć paliatywną radioterapię zmian przerzutowych do kości w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją (ale obszar radioterapii musi być mniejszy niż 5% powierzchni szpiku kostnego).
• Otrzymał wcześniejsze terapie ukierunkowane na PD-1, PD-L1 lub PD-L2 lub mesylan apatynibu.
• otrzymał żywą szczepionkę ≤ 4 tygodnie przed randomizacją; lub planują szczepienie żywe podczas leczenia przeciwciałem monoklonalnym przeciwko PD-1 lub w ciągu pięciu miesięcy po ostatnim podaniu.
• Jednoczesny udział w innym terapeutycznym badaniu klinicznym, z wyjątkiem udziału w obserwacyjnych (nieinterwencyjnych) badaniach klinicznych lub na etapie obserwacji badań interwencyjnych.
• Inne sytuacje, które zdaniem badaczy powinny zostać wykluczone.