VÅGN: Wnt og checkpoint hæmning ved gastrisk cancer

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykkeformular
2. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
3. Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigators vurdering
4. Histologisk eller cytologisk bekræftet fremskreden eller metastatisk gastroøsofagealt adenokarcinom. Patienter med HER2 positiv cancer er tilladt efter at have modtaget HER2 målrettet behandling i første linje i henhold til Standard of Care
5. Sygdomsprogression under eller efter behandling med en eller to behandlingslinjer for fremskreden sygdom, hvoraf den ene skal have været en kombination af platin og fluoropyrimidin.
6. Målbar eller ikke-målbar, men evaluerbar sygdom pr. RECIST v1.1
7. Bevis på tumormismatch reparationsfærdighed og/eller MSI-stabilitet gennem test af en repræsentativ tumorvævsprøve ved hjælp af immunhistokemi til MMR-proteiner eller MSI-test. Lokal testning eller historiske resultater af arkivtumorvæv er tilfredsstillende for indgang til forsøg.
8. ØKOG 0-1
9. Forventet levetid ≥ 3 måneder ifølge lægens vurdering

10. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og endeorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater:

    en. ANC ≥ 1,5 x 109/L uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte b. Lymfocyttal ≥ 0,5 x 109/L c. Trombocyttal ≥ 100 x 109/L uden transfusion d. Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) (patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium) f. AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN), med følgende undtagelser: i. Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN ii. Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN f. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende undtagelse: i. Patienter med kendt Gilbert sygdom: serum bilirubin niveau ≤ 3 x ULN g. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)} h. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN j. For patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime k. Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening l. Negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening eller positiv total HBcAb test efterfulgt af kvantitativ hepatitis B virus (HBV) DNA < 500 IE/mL ved screening m. HBV DNA-testen vil kun blive udført for patienter, der har en positiv total HBcAb-test.

    n. Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening, eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA test ved screening o. HCV RNA-testen udføres kun for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.

11. Tumor er modtagelig for sikre gentagne biopsier, og patienten accepterer at gennemgå biopsier for translationelle endepunkter.
12. Hos patienter, der får antikoagulering, skal det behandlende team vurdere at stoppe antikoagulation for biopsier.
13. Patienter på oral antikoagulering skal skifte til lavmolekylært heparin før studiestart for at være berettiget.
14. Vilje og evne til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder planlagte besøg, undersøgelser, undersøgelser og behandlingsplaner
15. Graviditet skal udelukkes med en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af behandlingen, hvis der er risiko for befrugtning.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver kontraindikation eller kendt overfølsomhedsreaktion over for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne
2. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling af >grad 1 CTCAE version 5.0 undtagen alopeci af enhver grad og neuropati ≤ grad 2 eller anden grad ≤2, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på efterforskernes vurdering
3. Enhver tidligere behandling med immunterapi, herunder anti-PD-1- eller PD-L1-behandling

4. kendte aktive eller ubehandlede CNS-metastaser er udelukket. Patienter med behandlede og asymptomatiske CNS-metastaser er kvalificerede, hvis de opfylder alle følgende:

   1. Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS
   2. Ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla eller inden for 10 mm fra de optiske nerver og chiasmen
   3. Ingen historie eller tegn på intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
   4. Ingen tegn på klinisk signifikant vasogent ødem
   5. Ikke på kortikosteroider i ≥ 2 uger; krampestillende midler i en stabil dosis er tilladt
   6. Ingen tegn på klinisk og radiografisk sygdomsprogression i CNS ≥ 3 uger efter strålebehandling eller operation
5. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0), enhver historie med anafylaksi
6. Enhver immundefekt lidelse
7. Patienter med en anden aktiv malignitet eller en tidligere malignitet inden for de seneste 5 år er udelukket, undtagen patienter med fuldstændigt resekeret kutant melanom (tidligt stadium), basalcellekarcinom, kutant pladecellekarcinom, cervikal carcinom in situ, brystcarcinom in situ, og lokaliseret prostatacancer er berettigede

8. Anamnese med autoimmun sygdom bortset fra følgende:

   1. Patienter med autoimmun hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon er kvalificerede
   2. Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus på en stabil dosis insulin er kvalificerede

   3. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f. patienter med psoriasisgigt) er tilladt, forudsat at de opfylder følgende betingelser:

      • Patienter med psoriasis skal have en baseline oftalmologisk undersøgelse for at udelukke okulære manifestationer
      • Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen
      • Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topiske steroider (f.eks. hydrocortison 2,5 %, hydrocortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aclometasondipropionat 0,05 %)
      • Ingen akutte forværringer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale steroider)
9. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, bronchiolitis obliterans, lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk pneumonitis Patienter med strålingspneumonitis inden for strålingsområdet er kvalificerede

12. Tidligere organtransplantation, herunder allogen transplantation 13. Betydelig infektion, der kræver systemisk terapi 14. Kendte positive tests for human immundefekt virus (HIV) infektion eller kendt erhvervet immundefekt syndrom 15. Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom 16. Anamnese med slagtilfælde, reversibel iskæmisk neurologisk defekt eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før dag 1

17. Proteinuri >grad 1 (≥ ULN - ≤1,0 g/24 timer) 18. Serumalbumin < 2,5 g/dL 19. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før randomisering eller forventning om en levende svækket vaccine vil være påkrævet i løbet af undersøgelsen 20. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inklusive men ikke begrænset til interferoner, IL-2) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før cyklus 1 Dag 1 21. Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, prednison, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) inden for 2 uger før cyklus 1 Dag 1 22. Hjerte-kar-sygdomme som følger:

1. Ustabil angina, nyopstået angina inden for de sidste 3 måneder, myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder og aktuelt kongestivt hjertesvigt New York Heart Association klasse II eller højere.
2. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel nedre grænse på normal eller under 50 %, alt efter hvad der er lavere.

3. Dårligt kontrolleret hypertension, defineret som et blodtryk konsekvent over 150/90 mmHg på trods af optimal medicinsk behandling.

   23. Aktuelle tegn eller symptomer på enhver anden alvorlig progressiv eller ukontrolleret hepatisk, hæmatologisk, gastrointestinal, endokrin, respiratorisk eller hjertesygdom, som efter investigatorens mening kan forringe forsøgspersonens tolerance over for forsøgsbehandling eller -procedurer.

   24. Større operation, større traumer eller åben biopsi inden for 28 dage før registrering (ikke inklusive stadielaparoskopi) 25. Tegn på blødende diatese eller koagulopati 26. Aktivt ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud, der kræver behandling 27. Aktuel amning. Patienter, der accepterer at stoppe med at amme, kan være berettigede.

   28. Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande eller psykiatriske tilstande, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller -adfærd; eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesbehandling eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse.

   29. Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for narkotisk smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før start af undersøgelsesbehandling.

   30. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver gentagen dræning mere end én gang hver 28. dag. Indlagte drænkatetre (f.eks. PleurX®) er tilladt.