HERÄTYS: Wnt- ja tarkistuspisteen esto mahasyövässä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
2. Mies- tai naispotilaat ovat 18-vuotiaita ilmoitetun suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä
3. Kyky noudattaa tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan
4. Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu edennyt tai metastaattinen gastroesofageaalinen adenokarsinooma. Potilaat, joilla on HER2-positiivinen syöpä, ovat sallittuja sen jälkeen, kun he ovat saaneet HER2-kohdennettua hoitoa ensilinjassa hoitostandardien mukaisesti
5. Sairauden eteneminen hoidon aikana tai sen jälkeen edenneen taudin yhdellä tai kahdella hoitolinjalla, joista toisen on täytynyt olla platina- ja fluoripyrimidiiniyhdistelmä.
6. Mitattavissa oleva tai ei-mitattavissa, mutta arvioitava sairaus RECIST v1.1:n mukaan
7. Todisteet kasvaimen epäsopivuuden korjaamisen taidosta ja/tai MSI-stabiilisuudesta testaamalla edustava kasvainkudosnäyte käyttämällä immunohistokemiaa MMR-proteiineille tai MSI-testausta. Paikalliset testaukset tai arkiston kasvainkudoksen historialliset tulokset ovat tyydyttäviä tutkimukseen pääsyä varten.
8. ECOG 0-1
9. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta lääkärin arvion mukaan

10. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavien laboratoriotestitulosten perusteella:

    a. ANC ≥ 1,5 x 109/l ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea b. Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 109/l c. Verihiutaleiden määrä ≥ 100 x 109/l ilman verensiirtoa d. Hemoglobiini ≥ 90 g/l (9 g/dl) (potilaat voivat saada verensiirron tämän kriteerin täyttämiseksi) e. AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN), seuraavin poikkeuksin: i. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: AST ja ALT ≤ 5 x ULN ii. Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 x ULN f. Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN seuraavalla poikkeuksella: i. Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiinitaso ≤ 3 x ULN g. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla)} h. Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl) i. Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 x ULN j. Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: stabiili antikoagulanttihoito k. Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa l. Negatiivinen kokonaishepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) seulonnassa tai positiivinen kokonais-HBcAb-testi, jota seuraa kvantitatiivinen hepatiitti B -viruksen (HBV) DNA < 500 IU/ml seulonnassa m. HBV DNA -testi tehdään vain potilaille, joiden kokonais-HBcAb-testi on positiivinen.

    n. Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa o. HCV RNA -testi tehdään vain potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti.

11. Kasvaimesta voidaan tehdä turvallisia toistuvia biopsioita, ja potilas suostuu ottamaan biopsiat translaation päätepisteitä varten.
12. Antikoagulaatiohoitoa saavilla potilailla antikoagulaatiohoidon lopettamisen biopsiaa varten on hoitoryhmän katsottava turvalliseksi.
13. Potilaiden, jotka saavat oraalista antikoagulaatiohoitoa, on vaihdettava pienimolekyylipainoiseen hepariiniin ennen tutkimukseen osallistumista ollakseen kelvollisia.
14. Halu ja kyky noudattaa protokollaa koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien aikataulutetut käynnit, tutkimukset, tutkimukset ja hoitosuunnitelmat
15. Raskaus on suljettava pois negatiivisella seerumin raskaustestillä 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista, jos hedelmöittymisen riski on olemassa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Mikä tahansa vasta-aihe tai tunnettu yliherkkyysreaktio jollekin tutkimuslääkkeelle
2. Jatkuva myrkyllisyys, joka liittyy aiempaan > asteen 1 CTCAE-version 5.0 hoitoon, paitsi minkä tahansa asteen kaljuuntuminen ja neuropatia ≤ asteen 2 tai muu aste ≤2, joka ei muodosta turvallisuusriskiä tutkijan arvion perusteella
3. Mikä tahansa aikaisempi immunoterapia, mukaan lukien anti-PD-1- tai PD-L1-hoito

4. tunnetut aktiiviset tai hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet eivät sisälly. Potilaat, joilla on hoidettuja ja oireettomia keskushermoston etäpesäkkeitä, ovat kelpoisia, jos he täyttävät kaikki seuraavat:

   1. Arvioitavissa oleva tai mitattavissa oleva sairaus keskushermoston ulkopuolella
   2. Ei etäpesäkkeitä väliaivoissa, ponnessa, ytimessä tai 10 mm:n säteellä näköhermoista ja kiasmista
   3. Ei historiaa tai näyttöä kallonsisäisestä verenvuodosta tai selkäytimen verenvuodosta
   4. Ei näyttöä kliinisesti merkittävästä vasogeenisesta turvotuksesta
   5. Ei kortikosteroideja ≥ 2 viikkoon; antikonvulsantit sallitaan vakaana annoksena
   6. Ei näyttöä kliinisestä ja radiologisesta taudin etenemisestä keskushermostossa ≥ 3 viikkoa sädehoidon tai leikkauksen jälkeen
5. Tunnetut vakavat yliherkkyysreaktiot monoklonaalisille vasta-aineille (Grased ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0), mikä tahansa anafylaksia historiassa
6. Mikä tahansa immuunipuutoshäiriö
7. Potilaat, joilla on jokin muu aktiivinen pahanlaatuinen kasvain tai aiempi pahanlaatuinen kasvain viimeisten 5 vuoden aikana, eivät sisälly tähän lukuun, paitsi potilaat, joilla on kokonaan resektoitu ihomelanooma (varhainen vaihe), tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, rintasyöpä in situ, ja paikallinen eturauhassyöpä ovat kelvollisia

8. Autoimmuunisairaushistoria lukuun ottamatta seuraavia:

   1. Potilaat, joilla on autoimmuuninen kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat vakaan annoksen kilpirauhasen korvaushormonia, ovat kelvollisia
   2. Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes, jotka saavat vakaan insuliiniannoksen, ovat kelvollisia

   3. Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasipotilaat) ovat sallittuja, jos he täyttävät seuraavat ehdot:

      • Psoriaasista kärsiville potilaille on tehtävä silmälääkärin perustutkimus silmäoireiden poissulkemiseksi
      • Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
      • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia steroideja (esim. hydrokortisoni 2,5 %, hydrokortisonibutyraatti 0,1 %, flusinoloni 0,01 %, desonidi 0,05 %, aklometasonidipropionaatti 0,05 %)
      • Ei taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisvaiheita viimeisen 12 kuukauden aikana (ei vaadi PUVA:ta [psoraleeni ja ultravioletti A-säteily], metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai tehokkaita tai oraalisia steroideja)
9. Aiemmin idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume, obliterans bronchiolitis, lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus tai idiopaattinen keuhkotulehdus Potilaat, joilla on säteilykeuhkotulehdus säteilykentässä, ovat kelvollisia

12. Aiempi elinsiirto, mukaan lukien allogeeninen siirto 13. Merkittävä infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 14. Tunnetut positiiviset testit ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektion tai tunnetun hankitun immuunikato-oireyhtymän varalta 15. Tulehduksellinen suolistosairaus historia 16. Aiemmin aivohalvaus, palautuva iskeeminen neurologinen vika tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen päivää 1

17. Proteinuria > asteen 1 (≥ ULN - ≤1,0 g/24 h) 18. Seerumin albumiini < 2,5 g/dl 19. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista tai elävän heikennetyn rokotteen ennakointia vaaditaan tutkimuksen aikana 20. Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, interferonit, IL-2) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan, kumpi on lyhyempi, ennen sykliä 1, päivä 1 21. Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, prednisoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijä [TNF] -aineet) 2 viikon sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1 22. Sydän- ja verisuonisairaudet seuraavasti:

1. Epästabiili angina pectoris, uusi angina pectoris viimeisten 3 kuukauden aikana, sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana ja nykyinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin luokka II tai korkeampi.
2. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen normaalin alarajan tai alle 50 % sen mukaan, kumpi on pienempi.

3. Huonosti hallinnassa oleva verenpaine, joka määritellään verenpaineeksi, joka on jatkuvasti yli 150/90 mmHg optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta huolimatta.

   23. Minkä tahansa muun vakavan etenevän tai hallitsemattoman maksan, hematologisen, maha-suolikanavan, endokriinisen, hengityselinten tai sydänsairauden nykyiset merkit tai oireet, jotka voivat tutkijan mielestä heikentää tutkittavan koehoidon tai -toimenpiteiden sietokykyä.

   24. Suuri leikkaus, vakava trauma tai avoin biopsia 28 päivän sisällä ennen rekisteröintiä (ei sisällä vaiheittaista laparoskopiaa) 25. Todisteet verenvuotodiateesista tai koagulopatiasta 26. Hoitoa vaativa aktiivinen ei-parantuva haava, haavauma tai luunmurtuma 27. Nykyinen imetys. Potilaat, jotka suostuvat lopettamaan imetyksen, voivat olla kelvollisia.

   28. Muut vakavat akuutit tai krooniset sairaudet tai psykiatriset tilat mukaan lukien äskettäiset (viime vuoden aikana) tai aktiiviset itsemurha-ajatukset tai -käyttäytyminen; tai laboratoriopoikkeavuuksia, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimushoidon antamiseen liittyvää riskiä tai häiritä tutkimustulosten tulkintaa ja jotka tutkijan arvion mukaan tekisivät potilaan sopimattomaksi osallistumaan tähän tutkimukseen.

   29. Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Potilaiden, jotka tarvitsevat huumausainekipulääkitystä, on oltava vakaalla hoito-ohjelmalla tutkimukseen saapuessaan. Palliatiiviseen sädehoitoon soveltuvat oireet (esim. luumetastaasit tai hermovaurioita aiheuttavat etäpesäkkeet) tulee hoitaa ennen tutkimushoidon aloittamista.

   30. Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvan tyhjennyksen useammin kuin kerran 28 päivässä. Pysyvät tyhjennyskatetrit (esim. PleurX®) ovat sallittuja.