ПРОБУЖДЕНИЕ: ингибирование Wnt и контрольных точек при раке желудка

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥18 лет на момент подписания Формы информированного согласия
3. Способность соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя
4. Гистологически или цитологически подтвержденная распространенная или метастатическая гастроэзофагеальная аденокарцинома. Пациенты с HER2-положительным раком допускаются после получения таргетной терапии HER2 в первой линии в соответствии со Стандартом лечения.
5. Прогрессирование заболевания во время или после лечения одной или двумя линиями лечения прогрессирующего заболевания, одна из которых должна быть комбинацией препаратов платины и фторпиримидина.
6. Измеримое или неизмеримое, но поддающееся оценке заболевание согласно RECIST v1.1
7. Доказательства способности репарации несоответствия опухоли и / или стабильности MSI посредством тестирования репрезентативного образца опухолевой ткани с использованием иммуногистохимии для белков MMR или тестирования MSI. Местное тестирование или исторические результаты архивной опухолевой ткани удовлетворительны для включения в исследование.
8. ЭКОГ 0-1
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев по заключению врача

10. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая по результатам следующих лабораторных исследований:

    а. ANC ≥ 1,5 x 109/л без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора b. Количество лимфоцитов ≥ 0,5 x 109/л c. Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л без переливания d. Гемоглобин ≥ 90 г/л (9 г/дл) (пациенты могут быть перелиты, чтобы соответствовать этому критерию) e. АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x верхний предел нормы (ВГН), за следующими исключениями: i. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН ii. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5 x ВГН f. Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x ВГН, за следующим исключением: i. Пациенты с известной болезнью Жильбера: уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN g. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) ≥ 50 мл/мин (рассчитано по формуле Кокрофта-Голта)} h. Альбумин сыворотки ≥ 25 г/л (2,5 г/дл) i. Для пациентов, не получающих терапевтическую антикоагулянтную терапию: МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x ВГН j. Для пациентов, получающих терапевтические антикоагулянты: стабильный режим антикоагулянтной терапии k. Отрицательный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге l. Отрицательный результат общего теста на основные антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге или положительный общий тест на HBcAb с последующим количественным определением ДНК вируса гепатита В (HBV) < 500 МЕ/мл при скрининге m. Тест на ДНК HBV будет проводиться только для пациентов с положительным общим тестом на HBcAb.

    н. Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на РНК ВГС при скрининге o. Тест на РНК ВГС будет проводиться только для пациентов с положительным тестом на антитела к ВГС.

11. Опухоль поддается безопасной повторной биопсии, и пациент соглашается пройти биопсию для трансляционных конечных точек.
12. У пациентов, получающих антикоагулянтную терапию, прекращение антикоагулянтной терапии для проведения биопсии должно быть признано лечащим врачом безопасным.
13. Пациенты, принимающие пероральные антикоагулянты, должны перейти на низкомолекулярный гепарин до включения в исследование, чтобы иметь право на участие.
14. Готовность и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая запланированные визиты, осмотры, исследования и планы лечения.
15. Беременность должна быть исключена при отрицательном сывороточном тесте на беременность в течение 7 дней до начала терапии, если существует риск зачатия.

Критерий исключения:

1. Любое противопоказание или известная реакция гиперчувствительности на любой из исследуемых препаратов.
2. Стойкая токсичность, связанная с предшествующей терапией > 1 степени CTCAE версии 5.0, за исключением алопеции любой степени и невропатии ≤ 2 степени или другой степени ≤ 2, не представляющей риска для безопасности на основании заключения исследователей.
3. Любое предшествующее лечение иммунотерапией, включая терапию против PD-1 или PD-L1.

4. исключены известные активные или нелеченые метастазы в ЦНС. Пациенты с пролеченными и бессимптомными метастазами в ЦНС имеют право на участие, если они отвечают всем следующим требованиям:

   1. Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС
   2. Нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг или в пределах 10 мм от зрительных нервов и хиазмы
   3. Нет анамнеза или признаков внутричерепного кровоизлияния или кровоизлияния в спинной мозг.
   4. Нет признаков клинически значимого вазогенного отека
   5. Не принимать кортикостероиды в течение ≥ 2 недель; разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе
   6. Отсутствие клинических и рентгенологических признаков прогрессирования заболевания ЦНС в течение ≥ 3 недель после лучевой терапии или хирургического вмешательства.
5. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (степень ≥ 3 по NCI CTCAE v 5.0), любая анафилаксия в анамнезе
6. Любое иммунодефицитное заболевание
7. Пациенты с другим активным злокачественным новообразованием или предшествующим злокачественным новообразованием в течение последних 5 лет исключаются, за исключением пациентов с полностью резецированной меланомой кожи (ранняя стадия), базальноклеточным раком, плоскоклеточным раком кожи, раком шейки матки in situ, раком молочной железы in situ, и локализованный рак предстательной железы подходят

8. История аутоиммунных заболеваний, за исключением следующего:

   1. Пациенты с аутоиммунным гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, имеют право на участие.
   2. Пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильную дозу инсулина, имеют право на участие.

   3. Пациенты с экземой, псориазом, простым хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, больным псориатическим артритом) разрешены при соблюдении следующих условий:

      • Пациенты с псориазом должны пройти базовое офтальмологическое обследование, чтобы исключить глазные проявления.
      • Сыпь должна занимать менее 10% поверхности тела.
      • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных стероидов низкой активности (например, гидрокортизона 2,5%, гидрокортизона бутирата 0,1%, флуцинолона 0,01%, дезонида 0,05%, аклометазона дипропионата 0,05%).
      • Отсутствие острых обострений основного заболевания в течение последних 12 месяцев (не требующих ПУВА [псоралена плюс ультрафиолетовое облучение А], метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или сильнодействующих или пероральных стероидов)
9. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, облитерирующего бронхиолита, медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита Пациенты с лучевым пневмонитом в пределах поля облучения подходят

12. Трансплантация органов в анамнезе, в том числе аллогенная 13. Тяжелая инфекция, требующая системной терапии 14. Известные положительные тесты на инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита 15. Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе 16. История инсульта, обратимого ишемического неврологического дефекта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до 1-го дня

17. Протеинурия >1 степени (≥ ВГН - ≤1,0 г/24 часа) 18. Альбумин сыворотки < 2,5 г/дл 19. Во время исследования потребуется введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до рандомизации или ожидания живой аттенуированной вакцины 20. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны, ИЛ-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до цикла 1, день 1 21. Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли [ФНО]) в течение 2 недель до цикла 1, день 1 22. Сердечно-сосудистые заболевания следующие:

1. Нестабильная стенокардия, новый приступ стенокардии в течение последних 3 месяцев, инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев и текущая застойная сердечная недостаточность класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
2. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы или ниже 50%, в зависимости от того, что ниже.

3. Плохо контролируемая артериальная гипертензия, определяемая как артериальное давление, постоянно превышающее 150/90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.

   23. Текущие признаки или симптомы любого другого тяжелого прогрессирующего или неконтролируемого печеночного, гематологического, желудочно-кишечного, эндокринного, респираторного или сердечного заболевания, которое, по мнению исследователя, может ухудшить переносимость исследуемого лечения или процедур.

   24. Обширное хирургическое вмешательство, обширная травма или открытая биопсия в течение 28 дней до регистрации (не включая этапную лапароскопию) 25. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии 26. Активная незаживающая рана, язва или перелом кости, требующие лечения 27. Текущая лактация. Пациенты, которые согласны прекратить грудное вскармливание, могут иметь право на участие.

   28. Другие тяжелые острые или хронические заболевания или психиатрические состояния, включая недавние (в течение последнего года) или активные суицидальные мысли или поведение; или лабораторные аномалии, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или назначением исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента непригодным для участия в этом исследовании.

   29. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, нуждающиеся в наркотических обезболивающих, должны находиться на стабильном режиме на момент включения в исследование. Симптоматические поражения (например, метастазы в костях или метастазы, вызывающие защемление нерва), поддающиеся паллиативной лучевой терапии, следует лечить до начала исследуемого лечения.

   30. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующий повторного дренирования чаще одного раза в 28 дней. Разрешены постоянные дренажные катетеры (например, PleurX®).