VÅKNING: Wnt- og kontrollpunkt-hemming ved magekreft

Inklusjonskriterier:

1. Signert skjema for informert samtykke
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter alder ≥18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema
3. Evne til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering
4. Histologisk eller cytologisk bekreftet avansert eller metastatisk gastroøsofagealt adenokarsinom. Pasienter med HER2 positiv kreft er tillatt etter å ha mottatt HER2 målrettet behandling i første linje i henhold til Standard of Care
5. Sykdomsprogresjon under eller etter behandling med en eller to behandlingslinjer for avansert sykdom, hvorav en må ha vært en platina- og fluorpyrimidinkombinasjon.
6. Målbar, eller ikke-målbar, men evaluerbar sykdom per RECIST v1.1
7. Bevis på reparasjonskompetanse for tumormismatch og/eller MSI-stabilitet gjennom testing av en representativ tumorvevsprøve ved bruk av immunhistokjemi for MMR-proteiner eller MSI-testing. Lokal testing eller historiske resultater av arkivert tumorvev er tilfredsstillende for prøveinngang.
8. ECOG 0-1
9. Forventet levealder ≥ 3 måneder i henhold til legens vurdering

10. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater:

    en. ANC ≥ 1,5 x 109/L uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor b. Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 109/L c. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L uten transfusjon d. Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dL) (pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet) e. AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN), med følgende unntak: i. Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN ii. Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN f. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende unntak: i. Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubinnivå ≤ 3 x ULN g. Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen)} t. Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN j. For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime k. Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening l. Negativ total hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) test ved screening, eller positiv total HBcAb test etterfulgt av kvantitativ hepatitt B virus (HBV) DNA < 500 IE/mL ved screening m. HBV DNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv total HBcAb-test.

    n. Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV RNA-test ved screening o. HCV RNA-testen vil kun utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.

11. Tumor er mottakelig for sikre gjentatte biopsier og pasienten godtar å gjennomgå biopsier for translasjonsende endepunkter.
12. Hos pasienter som får antikoagulasjon, må det behandlende teamet vurdere å stoppe antikoagulasjon for biopsier som trygt.
13. Pasienter på oral antikoagulasjon må bytte til lavmolekylært heparin før studiestart for å være kvalifisert.
14. Vilje og evne til å overholde protokollen for varigheten av studien, inkludert planlagte besøk, undersøkelser, undersøkelser og behandlingsplaner
15. Graviditet må utelukkes med en negativ serumgraviditetstest innen 7 dager før behandlingsstart, hvis det er risiko for unnfangelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver kontraindikasjon eller kjent overfølsomhetsreaksjon på noen av studiemedikamentene
2. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling av >grad 1 CTCAE versjon 5.0 bortsett fra alopecia av enhver grad og nevropati ≤ grad 2, eller annen grad ≤2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskers vurdering
3. Enhver tidligere behandling med immunterapi inkludert anti-PD-1- eller PD-L1-behandling

4. kjente aktive eller ubehandlede CNS-metastaser er ekskludert. Pasienter med behandlede og asymptomatiske CNS-metastaser er kvalifisert hvis de oppfyller alle følgende:

   1. Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS
   2. Ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla eller innenfor 10 mm fra synsnervene og chiasmen
   3. Ingen historie eller tegn på intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
   4. Ingen tegn på klinisk signifikant vasogent ødem
   5. Ikke på kortikosteroider i ≥ 2 uker; krampestillende midler i en stabil dose er tillatt
   6. Ingen tegn på klinisk og radiografisk sykdomsprogresjon i CNS ≥ 3 uker etter strålebehandling eller kirurgi
5. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (grad ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0), enhver historie med anafylaksi
6. Enhver immunsviktforstyrrelse
7. Pasienter med en annen aktiv malignitet eller tidligere malignitet innen de siste 5 årene er ekskludert, unntatt pasienter med fullstendig resekert kutant melanom (tidlig stadium), basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom, cervical carcinoma in situ, brystkarsinom in situ, og lokalisert prostatakreft er kvalifisert

8. Historie med autoimmun sykdom bortsett fra følgende:

   1. Pasienter med autoimmun hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon er kvalifisert
   2. Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus på en stabil dose insulin er kvalifisert

   3. Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f. pasienter med psoriasisartritt) er tillatt forutsatt at de oppfyller følgende betingelser:

      • Pasienter med psoriasis må ha en oftalmologisk grunnundersøkelse for å utelukke okulære manifestasjoner
      • Utslett må dekke mindre enn 10 % av kroppsoverflaten
      • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale steroider (f.eks. hydrokortison 2,5 %, hydrokortisonbutyrat 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklemetasondipropionat 0,05 %)
      • Ingen akutte forverringer av underliggende tilstand i løpet av de siste 12 månedene (krever ikke PUVA [psoralen pluss ultrafiolett A-stråling], metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale steroider)
9. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, bronchiolitis obliterans, medikamentindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt Pasienter med strålingspneumonitt innenfor strålingsfeltet er kvalifisert

12. Tidligere organtransplantasjon, inkludert allogen transplantasjon 13. Betydelig infeksjon som krever systemisk terapi 14. Kjente positive tester for infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller kjent ervervet immunsviktsyndrom 15. Historie med inflammatorisk tarmsykdom 16. Anamnese med slag, reversibel iskemisk nevrologisk defekt eller forbigående iskemisk angrep innen 6 måneder før dag 1

17. Proteinuri >grad 1 (≥ ULN - ≤1,0 g/24 timer) 18. Serumalbumin < 2,5 g/dL 19. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før randomisering eller forventning om en levende svekket vaksine vil være nødvendig i løpet av studien 20. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner, IL-2) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før syklus 1 dag 1 21. Behandling med systemiske immundempende medisiner (inkludert, men ikke begrenset til, prednison, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) innen 2 uker før syklus 1 Dag 1 22. Kardiovaskulære sykdommer som følger:

1. Ustabil angina, nyoppstått angina i løpet av de siste 3 månedene, hjerteinfarkt i løpet av siste 6 måneder og nåværende kongestiv hjertesvikt New York Heart Association klasse II eller høyere.
2. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell nedre grense på normal eller under 50 %, avhengig av hva som er lavest.

3. Dårlig kontrollert hypertensjon, definert som et blodtrykk konsekvent over 150/90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling.

   23. Aktuelle tegn eller symptomer på andre alvorlige progressive eller ukontrollerte lever-, hematologiske, gastrointestinale, endokrine, respiratoriske eller hjertesykdommer, som etter etterforskerens mening kan svekke forsøkspersonens toleranse for prøvebehandling eller prosedyrer.

   24. Større kirurgi, større traumer eller åpen biopsi innen 28 dager før registrering (ikke inkludert stadielaparoskopi) 25. Bevis på blødende diatese eller koagulopati 26. Aktivt ikke-helende sår, sår eller benbrudd som krever behandling 27. Nåværende amming. Pasienter som godtar å slutte å amme kan være kvalifisert.

   28. Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske tilstander eller psykiatriske tilstander inkludert nylig (i løpet av det siste året) eller aktive selvmordstanker eller -adferd; eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller studiebehandlingsadministrasjon eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre pasienten upassende for å delta i denne studien.

   29. Ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger narkotiske smertestillende medikamenter, må ha et stabilt kur ved studiestart. Symptomatiske lesjoner (f.eks. benmetastaser eller metastaser som forårsaker nervepåvirkning) som kan behandles med palliativ strålebehandling, bør behandles før studiebehandlingen starter.

   30. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatt drenering mer enn én gang hver 28. dag. Innlagt dreneringskatetre (f.eks. PleurX®) er tillatt.