WaKING: Wnt e checkpoint INhibition in Gastric Cancer

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
3. Capacità di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
4. Adenocarcinoma gastroesofageo avanzato o metastatico confermato istologicamente o citologicamente. I pazienti con cancro HER2 positivo sono ammessi dopo aver ricevuto la terapia mirata HER2 in prima linea secondo lo standard di cura
5. Progressione della malattia durante o dopo il trattamento con una o due linee di trattamento per la malattia avanzata, una delle quali deve essere stata una combinazione di platino e fluoropirimidina.
6. Malattia misurabile o non misurabile ma valutabile secondo RECIST v1.1
7. Evidenza della capacità di riparazione del mismatch tumorale e/o della stabilità dell'MSI attraverso il test di un campione di tessuto tumorale rappresentativo mediante immunoistochimica per proteine ​​MMR o test MSI. I test locali oi risultati storici del tessuto tumorale archiviato sono soddisfacenti per l'ingresso nello studio.
8. ECOG 0-1
9. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi secondo il giudizio del medico

10. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio:

    UN. ANC ≥ 1,5 x 109/L senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti b. Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 109/L c. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L senza trasfusione d. Emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) (i pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio) e. AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN), con le seguenti eccezioni: i. Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN ii. Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP ≤ 5 x ULN f. Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN con la seguente eccezione: i. Pazienti con malattia di Gilbert nota: livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN g. Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)} h. Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN j. Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile k. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening l. Test degli anticorpi core dell'epatite B totale negativo (HBcAb) allo screening o test HBcAb totale positivo seguito da DNA quantitativo del virus dell'epatite B (HBV) < 500 UI/mL allo screening m. Il test HBV DNA verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test HBcAb totale positivo.

    N. Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test anticorpale HCV positivo seguito da un test dell'RNA dell'HCV negativo allo screening o. Il test dell'RNA dell'HCV verrà eseguito solo per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.

11. Il tumore è suscettibile di biopsie ripetute sicure e il paziente accetta di sottoporsi a biopsie per gli endpoint traslazionali.
12. Nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante, l'interruzione della terapia anticoagulante per le biopsie deve essere ritenuta sicura dal team curante.
13. I pazienti in terapia anticoagulante orale devono passare all'eparina a basso peso molecolare prima dell'ingresso nello studio per essere idonei.
14. Disponibilità e capacità di rispettare il protocollo per la durata dello studio, comprese visite programmate, esami, indagini e piani di trattamento
15. La gravidanza deve essere esclusa con un test di gravidanza su siero negativo, entro 7 giorni prima dell'inizio della terapia, se esiste il rischio di concepimento.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi controindicazione o reazione di ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio
2. Tossicità persistente relativa a precedente terapia di >grado 1 CTCAE versione 5.0 eccetto alopecia di qualsiasi grado e neuropatia ≤ grado 2, o altro grado ≤2 che non costituisce un rischio per la sicurezza in base al giudizio degli sperimentatori
3. Qualsiasi precedente trattamento con immunoterapia inclusa la terapia anti-PD-1 o PD-L1

4. sono escluse le metastasi del SNC note attive o non trattate. I pazienti con metastasi del SNC trattate e asintomatiche sono idonei, se soddisfano tutti i seguenti requisiti:

   1. Malattia valutabile o misurabile al di fuori del SNC
   2. Nessuna metastasi al mesencefalo, al ponte, al midollo o entro 10 mm dai nervi ottici e dal chiasma
   3. Nessuna storia o evidenza di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale
   4. Nessuna evidenza di edema vasogenico clinicamente significativo
   5. Non in terapia con corticosteroidi per ≥ 2 settimane; sono consentiti anticonvulsivanti a dose stabile
   6. Nessuna evidenza di progressione clinica e radiografica della malattia nel sistema nervoso centrale ≥ 3 settimane dopo la radioterapia o l'intervento chirurgico
5. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (grado ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0), qualsiasi storia di anafilassi
6. Qualsiasi disturbo da immunodeficienza
7. Sono esclusi i pazienti con un altro tumore maligno attivo o un tumore maligno precedente negli ultimi 5 anni, ad eccezione dei pazienti con melanoma cutaneo completamente resecato (stadio iniziale), carcinoma basocellulare, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ, carcinoma mammario in situ, e il cancro alla prostata localizzato sono ammissibili

8. Anamnesi di malattia autoimmune ad eccezione di quanto segue:

   1. Sono ammissibili i pazienti con ipotiroidismo autoimmune che assumono una dose stabile di ormone sostitutivo della tiroide
   2. Sono ammissibili i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato con una dose stabile di regime insulinico

   3. Pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con sole manifestazioni dermatologiche (ad es. pazienti con artrite psoriasica) sono consentiti a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

      • I pazienti con psoriasi devono sottoporsi a un esame oftalmologico di base per escludere manifestazioni oculari
      • L'eruzione cutanea deve coprire meno del 10% della superficie corporea
      • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo steroidi topici a bassa potenza (ad es. idrocortisone 2,5%, idrocortisone butirrato 0,1%, flucinolone 0,01%, desonide 0,05%, aclometasone dipropionato 0,05%)
      • Nessuna esacerbazione acuta della condizione di base negli ultimi 12 mesi (che non richiede PUVA [psoralene più radiazione ultravioletta A], metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o steroidi ad alta potenza o orali)
9. Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, bronchiolite obliterante, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica I pazienti con polmonite da radiazioni all'interno del campo di radiazione sono idonei

12. Precedente trapianto di organi, compreso il trapianto allogenico 13. Infezione significativa che richiede terapia sistemica 14. Test positivi noti per infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o sindrome da immunodeficienza acquisita nota 15. Storia di malattia infiammatoria intestinale 16. Storia di ictus, difetto neurologico ischemico reversibile o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del Giorno 1

17. Proteinuria >grado 1 (≥ ULN - ≤1,0 g/24 ore) 18. Albumina sierica < 2,5 g/dL 19. Durante lo studio sarà richiesta la somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima della randomizzazione o l'anticipazione di un vaccino vivo attenuato 20. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni, IL-2) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima del Giorno 1 del Ciclo 1 21. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, prednisone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti del fattore di necrosi antitumorale [TNF]) nelle 2 settimane precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1 22. Malattie cardiovascolari come segue:

1. Angina instabile, angina di nuova insorgenza negli ultimi 3 mesi, infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi e insufficienza cardiaca congestizia in corso Classe II o superiore secondo la New York Heart Association.
2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale o al di sotto del 50%, qualunque sia il più basso.

3. Ipertensione scarsamente controllata, definita come una pressione arteriosa costantemente superiore a 150/90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale.

   23. Segni o sintomi attuali di qualsiasi altra grave malattia epatica, ematologica, gastrointestinale, endocrina, respiratoria o cardiaca progressiva o incontrollata che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe compromettere la tolleranza del soggetto al trattamento o alle procedure sperimentali.

   24. Chirurgia maggiore, trauma maggiore o biopsia aperta entro 28 giorni prima della registrazione (esclusa laparoscopia di stadiazione) 25. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia 26. Ferita attiva non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea che richiede terapia 27. Lattazione attuale. I pazienti che accettano di interrompere l'allattamento al seno possono essere idonei.

   28. Altre gravi condizioni mediche acute o croniche o condizioni psichiatriche tra cui ideazione o comportamento suicidario recente (nell'ultimo anno) o attivo; o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.

   29. Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici narcotici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Le lesioni sintomatiche (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'inizio del trattamento in studio.

   30. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono drenaggio ripetuto più di una volta ogni 28 giorni. Sono consentiti cateteri di drenaggio a permanenza (ad es. PleurX®).