WaKING: Wnt- und Checkpoint-Hemmung bei Magenkrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene Einverständniserklärung
2. Männliche oder weibliche Patienten sind zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥ 18 Jahre alt
3. Fähigkeit, das Studienprotokoll nach Einschätzung des Prüfarztes einzuhalten
4. Histologisch oder zytologisch bestätigtes fortgeschrittenes oder metastasiertes gastroösophageales Adenokarzinom. Patienten mit HER2-positivem Krebs sind zugelassen, nachdem sie eine zielgerichtete HER2-Therapie in erster Linie gemäß Standard of Care erhalten haben
5. Krankheitsprogression während oder nach der Behandlung mit einer oder zwei Behandlungslinien für fortgeschrittene Erkrankungen, von denen eine eine Kombination aus Platin und Fluoropyrimidin gewesen sein muss.
6. Messbare oder nicht messbare, aber auswertbare Krankheit gemäß RECIST v1.1
7. Nachweis der Tumor-Mismatch-Reparaturfähigkeit und/oder MSI-Stabilität durch Testen einer repräsentativen Tumorgewebeprobe unter Verwendung von Immunhistochemie für MMR-Proteine ​​oder MSI-Tests. Lokale Tests oder historische Ergebnisse von archiviertem Tumorgewebe reichen für den Studieneintritt aus.
8. ECOG 0-1
9. Lebenserwartung ≥ 3 Monate nach ärztlicher Einschätzung

10. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse:

    A. ANC ≥ 1,5 x 109/L ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor b. Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 109/l c. Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l ohne Transfusion d. Hämoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) (Patienten können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen) e. AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), mit folgenden Ausnahmen: i. Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN ii. Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN f. Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN mit folgender Ausnahme: i. Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubinspiegel ≤ 3 x ULN g. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)} h. Serumalbumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl) i. Für Patienten ohne therapeutische Antikoagulation: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN j. Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulans-Regime k. Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening l. Negativer Gesamt-Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb)-Test beim Screening oder positiver Gesamt-HBcAb-Test, gefolgt von quantitativer Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA < 500 IE/ml beim Screening m. Der HBV-DNA-Test wird nur bei Patienten durchgeführt, die einen positiven Gesamt-HBcAb-Test haben.

    N. Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening o. Der HCV-RNA-Test wird nur bei Patienten mit positivem HCV-Antikörpertest durchgeführt.

11. Der Tumor ist für sichere wiederholte Biopsien geeignet und der Patient stimmt zu, sich Biopsien für translationale Endpunkte zu unterziehen.
12. Bei Patienten, die eine Antikoagulation erhalten, muss das Behandlungsteam das Absetzen der Antikoagulation für Biopsien als sicher erachten.
13. Patienten, die eine orale Antikoagulation erhalten, müssen vor Beginn der Studie auf niedermolekulares Heparin umsteigen, um in Frage zu kommen.
14. Bereitschaft und Fähigkeit, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich geplanter Besuche, Untersuchungen, Untersuchungen und Behandlungspläne
15. Eine Schwangerschaft muss mit einem negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Therapie ausgeschlossen werden, wenn das Risiko einer Empfängnis besteht.

Ausschlusskriterien:

1. Jede Kontraindikation oder bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der Studienmedikamente
2. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie von > Grad 1 CTCAE Version 5.0, ausgenommen Alopezie jeglichen Grades und Neuropathie ≤ Grad 2 oder anderer Grad ≤ 2, die nach Einschätzung der Prüfärzte kein Sicherheitsrisiko darstellen
3. Jede vorherige Behandlung mit Immuntherapie, einschließlich Anti-PD-1- oder PD-L1-Therapie

4. bekannte aktive oder unbehandelte ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen. Patienten mit behandelten und asymptomatischen ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn sie alle folgenden Voraussetzungen erfüllen:

   1. Auswertbare oder messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
   2. Keine Metastasen im Mittelhirn, Pons, Medulla oder innerhalb von 10 mm von den Sehnerven und dem Chiasma
   3. Keine Vorgeschichte oder Hinweise auf intrakranielle Blutungen oder Rückenmarksblutungen
   4. Kein Hinweis auf ein klinisch signifikantes vasogenes Ödem
   5. Nicht auf Kortikosteroiden für ≥ 2 Wochen; Antikonvulsiva in stabiler Dosis sind erlaubt
   6. Kein Hinweis auf eine klinische und röntgenologische Krankheitsprogression im ZNS ≥ 3 Wochen nach Strahlentherapie oder Operation
5. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (Grad ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0), jegliche Anaphylaxie in der Vorgeschichte
6. Jede Immunschwächekrankheit
7. Patienten mit einem anderen aktiven Malignom oder einem früheren Malignom innerhalb der letzten 5 Jahre sind ausgeschlossen, ausgenommen Patienten mit vollständig reseziertem kutanem Melanom (frühes Stadium), Basalzellkarzinom, kutanem Plattenepithelkarzinom, Zervixkarzinom in situ, Brustkarzinom in situ, und lokalisierter Prostatakrebs sind förderfähig

8. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung mit Ausnahme der folgenden:

   1. Patienten mit autoimmuner Hypothyreose, die eine stabile Dosis eines Schilddrüsenersatzhormons erhalten, sind geeignet
   2. Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die eine stabile Insulindosis erhalten, sind geeignet

   3. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. Patienten mit Psoriasis-Arthritis) sind erlaubt, sofern sie die folgenden Bedingungen erfüllen:

      • Patienten mit Psoriasis müssen zu Beginn einer augenärztlichen Untersuchung unterzogen werden, um okuläre Manifestationen auszuschließen
      • Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken
      • Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide (z. B. Hydrocortison 2,5 %, Hydrocortisonbutyrat 0,1 %, Flucinolon 0,01 %, Desonid 0,05 %, Aclometasondipropionat 0,05 %).
      • Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine PUVA [Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Steroide erforderlich)
9. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, Bronchiolitis obliterans, arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis Patienten mit Strahlenpneumonitis innerhalb des Bestrahlungsfeldes sind geeignet

12. Vorherige Organtransplantation, einschließlich allogener Transplantation 13. Signifikante Infektion, die eine systemische Therapie erfordert 14. Bekannte positive Tests auf eine Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV) oder ein bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom 15. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung 16. Vorgeschichte von Schlaganfällen, reversiblen ischämischen neurologischen Defekten oder vorübergehenden ischämischen Attacken innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1

17. Proteinurie > Grad 1 (≥ ULN - ≤ 1,0 g/24 Std.) 18. Serumalbumin < 2,5 g/dl 19. Während der Studie ist die Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder die Erwartung eines attenuierten Lebendimpfstoffs erforderlich 20. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone, IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, was kürzer ist, vor Zyklus 1 Tag 1 21. Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1 22. Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie folgt:

1. Instabile Angina pectoris, neu aufgetretene Angina pectoris innerhalb der letzten 3 Monate, Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate und aktuelle dekompensierte Herzinsuffizienz New York Heart Association Klasse II oder höher.
2. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts oder unter 50 %, je nachdem, welcher Wert niedriger ist.

3. Schlecht kontrollierte Hypertonie, definiert als ein Blutdruck, der trotz optimaler medizinischer Behandlung dauerhaft über 150/90 mmHg liegt.

   23. Aktuelle Anzeichen oder Symptome einer anderen schweren fortschreitenden oder unkontrollierten hepatischen, hämatologischen, gastrointestinalen, endokrinen, respiratorischen oder kardialen Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Toleranz des Probanden gegenüber Studienbehandlungen oder -verfahren beeinträchtigen könnten.

   24. Größere Operation, schweres Trauma oder offene Biopsie innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung (ohne Staging-Laparoskopie) 25. Anzeichen einer Blutungsdiathese oder Koagulopathie 26. Aktive, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch, die einer Therapie bedürfen 27. Aktuelle Laktation. Patientinnen, die damit einverstanden sind, das Stillen zu beenden, können berechtigt sein.

   28. Andere schwere akute oder chronische Erkrankungen oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich kürzlich aufgetretener (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder -verhalten; oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung des Studienmedikaments verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden.

   29. Unkontrollierter tumorbedingter Schmerz. Patienten, die narkotische Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime haben. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor Beginn der Studienbehandlung behandelt werden.

   30. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der mehr als einmal alle 28 Tage eine wiederholte Drainage erfordert. Dauerdrainagekatheter (z. B. PleurX®) sind erlaubt.