DESPERTAR: INHIBICIÓN DE WNT Y CHECKPOINT EN CÁNCER GÁSTRICO

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado
2. Pacientes masculinos o femeninos con edad ≥18 años al momento de firmar el Formulario de Consentimiento Informado
3. Capacidad para cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador
4. Adenocarcinoma gastroesofágico avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente. Se permiten pacientes con cáncer HER2 positivo después de haber recibido terapia dirigida a HER2 en primera línea según el estándar de atención
5. Progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento con una o dos líneas de tratamiento para la enfermedad avanzada, una de las cuales debe haber sido una combinación de platino y fluoropirimidina.
6. Enfermedad medible o no medible pero evaluable según RECIST v1.1
7. Evidencia de competencia en la reparación de desajustes de tumores y/o estabilidad de MSI a través de pruebas de una muestra representativa de tejido tumoral usando inmunohistoquímica para proteínas MMR o pruebas de MSI. Las pruebas locales o los resultados históricos del tejido tumoral de archivo son satisfactorios para ingresar al ensayo.
8. ECOG 0-1
9. Esperanza de vida ≥ 3 meses según criterio médico

10. Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio:

    a. ANC ≥ 1,5 x 109/L sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos b. Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L c. Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L sin transfusión d. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) (los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio) e. AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x límite superior normal (ULN), con las siguientes excepciones: i. Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x LSN ii. Pacientes con metástasis óseas o hepáticas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN f. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN con la siguiente excepción: i. Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN g. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)} h. Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN j. Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable k. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección l. Prueba de anticuerpos contra el núcleo central de la hepatitis B (HBcAb) total negativa en la selección, o prueba de HBcAb total positiva seguida de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) cuantitativo < 500 UI/mL en la selección m. La prueba de ADN del VHB se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de HBcAb total positiva.

    norte. Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección o. La prueba de ARN del VHC se realizará solo para pacientes que tengan una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.

11. El tumor es susceptible de biopsias repetidas seguras y el paciente acepta someterse a biopsias para los criterios de valoración traslacionales.
12. En los pacientes que están recibiendo anticoagulación, el equipo tratante debe considerar segura la interrupción de la anticoagulación para las biopsias.
13. Los pacientes que reciben anticoagulación oral deben cambiar a heparina de bajo peso molecular antes de ingresar al estudio para ser elegibles.
14. Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas programadas, los exámenes, las investigaciones y los planes de tratamiento.
15. Se debe excluir el embarazo con una prueba de embarazo en suero negativa, dentro de los 7 días antes del inicio de la terapia, si existe el riesgo de concepción.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier contraindicación o reacción de hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio.
2. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa de > grado 1 CTCAE versión 5.0 excepto alopecia de cualquier grado y neuropatía ≤ grado 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad basado en el juicio de los investigadores
3. Cualquier tratamiento previo con inmunoterapia, incluida la terapia anti-PD-1 o PD-L1

4. se excluyen las metástasis del SNC conocidas activas o no tratadas. Los pacientes con metástasis del SNC tratadas y asintomáticas son elegibles, si cumplen con todos los siguientes:

   1. Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
   2. Sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo o dentro de los 10 mm de los nervios ópticos y el quiasma
   3. Sin antecedentes o evidencia de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal
   4. Sin evidencia de edema vasogénico clínicamente significativo
   5. No con corticosteroides durante ≥ 2 semanas; se permiten anticonvulsivos en dosis estables
   6. Sin evidencia de progresión clínica y radiográfica de la enfermedad en el SNC ≥ 3 semanas después de la radioterapia o la cirugía
5. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (Grado ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0), cualquier historial de anafilaxia
6. Cualquier trastorno de inmunodeficiencia
7. Se excluyen los pacientes con otra neoplasia maligna activa o una neoplasia maligna previa en los últimos 5 años, excepto los pacientes con melanoma cutáneo completamente resecado (etapa temprana), carcinoma de células basales, carcinoma cutáneo de células escamosas, carcinoma de cuello uterino in situ, carcinoma de mama in situ, y el cáncer de próstata localizado son elegibles

8. Antecedentes de enfermedad autoinmune excepto por lo siguiente:

   1. Los pacientes con hipotiroidismo autoinmune con una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles
   2. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de dosis estable de insulina son elegibles

   3. Pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. pacientes con artritis psoriásica) están permitidas siempre que cumplan las siguientes condiciones:

      • Los pacientes con psoriasis deben tener un examen oftalmológico basal para descartar manifestaciones oculares
      • La erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal
      • La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (p. ej., hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, flucinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %).
      • Sin exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (que no requieren PUVA [psoraleno más radiación ultravioleta A], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o esteroides orales o de alta potencia)
9. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, bronquiolitis obliterante, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática Los pacientes con neumonitis por radiación dentro del campo de radiación son elegibles

12. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico 13. Infección significativa que requiere tratamiento sistémico 14. Pruebas positivas conocidas para la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido 15. Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal 16. Antecedentes de accidente cerebrovascular, defecto neurológico isquémico reversible o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1

17. Proteinuria > grado 1 (≥ LSN - ≤ 1,0 g/24 h) 18. Albúmina sérica < 2,5 g/dL 19. Se requerirá la administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización o la anticipación de una vacuna viva atenuada durante el estudio 20. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones, IL-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes del Día 1 del Ciclo 1 21. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral [TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1 22. Enfermedades cardiovasculares de la siguiente manera:

1. Angina inestable, angina de nueva aparición en los últimos 3 meses, infarto de miocardio en los últimos 6 meses e insuficiencia cardíaca congestiva actual Clase II o superior de la New York Heart Association.
2. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional o por debajo del 50 %, lo que sea menor.

3. Hipertensión mal controlada, definida como una presión arterial constantemente por encima de 150/90 mmHg a pesar de un manejo médico óptimo.

   23. Signos o síntomas actuales de cualquier otra enfermedad hepática, hematológica, gastrointestinal, endocrina, respiratoria o cardíaca grave progresiva o no controlada que, en opinión del investigador, podría afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento o los procedimientos del ensayo.

   24. Cirugía mayor, traumatismo mayor o biopsia abierta dentro de los 28 días anteriores al registro (sin incluir la laparoscopia de estadificación) 25. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía 26. Herida activa que no cicatriza, úlcera o fractura ósea que requiere tratamiento 27. Lactancia actual. Las pacientes que acepten dejar de amamantar pueden ser elegibles.

   28 Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves o afecciones psiquiátricas que incluyen ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo; o anomalías de laboratorio que pueden aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o pueden interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, harían que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.

   29. Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieran analgésicos narcóticos deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) susceptibles de radioterapia paliativa deben tratarse antes de comenzar el tratamiento del estudio.

   30 Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje repetido más de una vez cada 28 días. Se permiten catéteres de drenaje permanentes (p. ej., PleurX®).