PROBUZENÍ: Wnt a inhibice kontrolních bodů u rakoviny žaludku

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví jsou v době podpisu formuláře informovaného souhlasu starší 18 let
3. Schopnost dodržovat protokol studie podle úsudku zkoušejícího
4. Histologicky nebo cytologicky potvrzený pokročilý nebo metastatický gastroezofageální adenokarcinom. Pacienti s HER2 pozitivní rakovinou jsou povoleni poté, co dostali HER2 cílenou terapii v první linii podle Standard of Care
5. Progrese onemocnění během nebo po léčbě jednou nebo dvěma liniemi léčby pokročilého onemocnění, z nichž jedna musela být kombinací platiny a fluoropyrimidinu.
6. Měřitelné nebo neměřitelné, ale vyhodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1
7. Důkaz schopnosti opravy nádorových neshod a/nebo stability MSI prostřednictvím testování reprezentativního vzorku nádorové tkáně pomocí imunohistochemie pro MMR proteiny nebo MSI testování. Lokální testování nebo historické výsledky archivní nádorové tkáně jsou pro vstup do studie uspokojivé.
8. ECOG 0-1
9. Očekávaná délka života ≥ 3 měsíce podle posouzení lékaře

10. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů:

    A. ANC ≥ 1,5 x 109/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů b. Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 109/l c. Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l bez transfuze d. Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dl) (pacientům lze podat transfuzi, aby bylo splněno toto kritérium). AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN), s následujícími výjimkami: i. Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 x ULN ii. Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN f. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s následující výjimkou: i. Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: hladina bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN g. Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)} h. Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl) i. U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN j. U pacientů užívajících terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim k. Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu l. Negativní celkový test na základní protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu nebo pozitivní celkový test HBcAb následovaný kvantitativní DNA viru hepatitidy B (HBV) < 500 IU/ml při screeningu m. Test HBV DNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní celkový test HBcAb.

    n. Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu o. Test HCV RNA bude proveden pouze u pacientů, kteří mají pozitivní test na HCV protilátky.

11. Nádor je přístupný bezpečným opakovaným biopsiím a pacient souhlasí s tím, že podstoupí biopsie pro translační koncové body.
12. U pacientů, kteří dostávají antikoagulaci, musí ošetřující tým považovat zastavení antikoagulace pro biopsie za bezpečné.
13. Pacienti na perorální antikoagulaci musí před vstupem do studie přejít na nízkomolekulární heparin, aby byli způsobilí.
14. Ochota a schopnost dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně plánovaných návštěv, vyšetření, vyšetření a léčebných plánů
15. Pokud existuje riziko početí, musí být vyloučeno těhotenství s negativním těhotenským testem v séru do 7 dnů před zahájením léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli kontraindikace nebo známá reakce přecitlivělosti na kterýkoli ze studovaných léků
2. Přetrvávající toxicita související s předchozí terapií > 1. stupně CTCAE verze 5.0 s výjimkou alopecie jakéhokoli stupně a neuropatie ≤ 2. stupně nebo jiného stupně ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejících
3. Jakákoli předchozí léčba imunoterapií včetně terapie anti-PD-1 nebo PD-L1

4. známé aktivní nebo neléčené metastázy do CNS jsou vyloučeny. Pacienti s léčenými a asymptomatickými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechny následující podmínky:

   1. Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS
   2. Žádné metastázy do středního mozku, mostu, medully nebo do 10 mm od optických nervů a chiasmatu
   3. Žádná anamnéza nebo důkaz intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy
   4. Žádný důkaz klinicky významného vazogenního edému
   5. Neužívat kortikosteroidy po dobu ≥ 2 týdnů; jsou povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce
   6. Žádné známky klinické a radiografické progrese onemocnění v CNS ≥ 3 týdny po radioterapii nebo chirurgickém zákroku
5. Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (stupeň ≥ 3 NCI CTCAE v 5,0), jakákoliv anamnéza anafylaxe
6. Jakákoli porucha imunitního systému
7. Pacienti s jinou aktivní malignitou nebo předchozí malignitou během posledních 5 let jsou vyloučeni, s výjimkou pacientů s kompletně resekovaným kožním melanomem (časné stadium), bazaliomem, kožním spinocelulárním karcinomem, cervikálním karcinomem in situ, karcinomem prsu in situ, a lokalizovaný karcinom prostaty jsou způsobilé

8. Autoimunitní onemocnění v anamnéze kromě následujících:

   1. Vhodné jsou pacienti s autoimunitní hypotyreózou na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu
   2. Vhodné jsou pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilní dávce inzulínového režimu

   3. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou) jsou povoleni za předpokladu, že splňují následující podmínky:

      • Pacienti s psoriázou musí podstoupit základní oftalmologické vyšetření k vyloučení očních projevů
      • Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla
      • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze topické steroidy s nízkou účinností (např. hydrokortison 2,5 %, hydrokortison butyrát 0,1 %, flucinolon 0,01 %, desonid 0,05 %, aklometason dipropionát 0,05 %)
      • Žádné akutní exacerbace základního stavu během posledních 12 měsíců (nevyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové A záření], metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální steroidy)
9. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, obliterující bronchiolitida, poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida Pacienti s radiační pneumonitidou v radiačním poli jsou způsobilí

12. Předchozí transplantace orgánů, včetně alogenní transplantace 13. Závažná infekce vyžadující systémovou léčbu 14. Známé pozitivní testy na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience 15. Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze 16. Anamnéza mrtvice, reverzibilního ischemického neurologického defektu nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před 1. dnem

17. Proteinurie > stupeň 1 (≥ ULN - ≤ 1,0 g/24 h) 18. Sérový albumin < 2,5 g/dl 19. Během studie bude vyžadováno podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před randomizací nebo předvídáním živé oslabené vakcíny 20. Léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů, IL-2) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před cyklem 1, den 1 21. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [TNF]) během 2 týdnů před 1. cyklem 1. den 22. Kardiovaskulární onemocnění takto:

1. Nestabilní angina pectoris, nově vzniklá angina pectoris během posledních 3 měsíců, infarkt myokardu během posledních 6 měsíců a současné městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association.
2. Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod ústavní dolní hranicí normálu nebo pod 50 %, podle toho, která hodnota je nižší.

3. Špatně kontrolovaná hypertenze, definovaná jako krevní tlak trvale nad 150/90 mmHg navzdory optimálnímu lékařskému řízení.

   23. Současné známky nebo symptomy jakéhokoli jiného závažného progresivního nebo nekontrolovaného jaterního, hematologického, gastrointestinálního, endokrinního, respiračního nebo srdečního onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího mohlo zhoršit toleranci subjektu ke zkušební léčbě nebo postupům.

   24. Velký chirurgický zákrok, velké trauma nebo otevřená biopsie do 28 dnů před registrací (nezahrnuje stagingovou laparoskopii) 25. Důkaz krvácivé diatézy nebo koagulopatie 26. Aktivní nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti vyžadující terapii 27. Aktuální laktace. Pacientky, které souhlasí s ukončením kojení, mohou být způsobilé.

   28. Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy nebo psychiatrické stavy včetně nedávných (během posledního roku) nebo aktivních sebevražedných myšlenek nebo chování; nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčby ve studii nebo mohou interferovat s interpretací výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že pacient není vhodný pro vstup do této studie.

   29. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující medikaci narkotické bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zahájením studijní léčby.

   30. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakovanou drenáž více než jednou za 28 dní. Jsou povoleny zavedené drenážní katétry (např. PleurX®).