WaKING: Wnt e checkpoint INhibition no câncer gástrico

Critério de inclusão:

1. Formulário de consentimento informado assinado
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
3. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
4. Adenocarcinoma gastroesofágico avançado ou metastático confirmado histologicamente ou citologicamente. Pacientes com câncer HER2 positivo são permitidos após terem recebido terapia direcionada a HER2 em primeira linha de acordo com o padrão de tratamento
5. Progressão da doença durante ou após o tratamento com uma ou duas linhas de tratamento para doença avançada, uma das quais deve ser uma combinação de platina e fluoropirimidina.
6. Doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável, por RECIST v1.1
7. Evidência de proficiência de reparo de incompatibilidade tumoral e/ou estabilidade de MSI por meio de teste de uma amostra representativa de tecido tumoral usando imuno-histoquímica para proteínas MMR ou teste de MSI. Testes locais ou resultados históricos de tecido tumoral de arquivo são satisfatórios para entrada no estudo.
8. ECOG 0-1
9. Expectativa de vida ≥ 3 meses conforme avaliação médica

10. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais:

    a. CAN ≥ 1,5 x 109/L sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos b. Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 109/L c. Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L sem transfusão d. Hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) (os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério) e. AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN), com as seguintes exceções: i. Doentes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN ii. Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN f. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN com a seguinte exceção: i. Pacientes com doença de Gilbert conhecida: nível sérico de bilirrubina ≤ 3 x LSN g. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)} h. Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL) i. Para pacientes sem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN j. Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável k. Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem l. Teste de anticorpos anticore de hepatite B total negativo (HBcAb) na triagem, ou teste de HBcAb total positivo seguido de DNA quantitativo do vírus da hepatite B (HBV) < 500 UI/mL na triagem m. O teste de HBV DNA será realizado apenas para pacientes com teste de HBcAb total positivo.

    n. Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpo HCV positivo seguido de teste de RNA do HCV negativo na triagem o. O teste de HCV RNA será realizado apenas para pacientes que tenham um teste de anticorpo HCV positivo.

11. O tumor é passível de biópsias repetidas seguras e o paciente concorda em se submeter a biópsias para parâmetros translacionais.
12. Em pacientes que estão recebendo anticoagulação, a interrupção da anticoagulação para biópsias deve ser considerada segura pela equipe de tratamento.
13. Os pacientes em anticoagulação oral são obrigados a mudar para heparina de baixo peso molecular antes da entrada no estudo para serem elegíveis.
14. Vontade e capacidade de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo visitas agendadas, exames, investigações e planos de tratamento
15. A gravidez deve ser excluída com um teste de gravidez sérico negativo, dentro de 7 dias antes do início da terapia, se houver risco de concepção.

Critério de exclusão:

1. Qualquer contraindicação ou reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo
2. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior de > grau 1 CTCAE versão 5.0, exceto alopecia de qualquer grau e neuropatia ≤ grau 2 ou outro grau ≤ 2, não constituindo um risco de segurança com base no julgamento dos investigadores
3. Qualquer tratamento anterior com imunoterapia, incluindo terapia anti-PD-1 ou PD-L1

4. metástases do SNC ativas ou não tratadas conhecidas são excluídas. Pacientes com metástases do SNC tratadas e assintomáticas são elegíveis, se atenderem a todos os seguintes:

   1. Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
   2. Sem metástases no mesencéfalo, ponte, medula ou dentro de 10 mm dos nervos ópticos e quiasma
   3. Sem história ou evidência de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal
   4. Nenhuma evidência de edema vasogênico clinicamente significativo
   5. Não usar corticosteroides por ≥ 2 semanas; anticonvulsivantes em dose estável são permitidos
   6. Nenhuma evidência de progressão clínica e radiográfica da doença no SNC ≥ 3 semanas após radioterapia ou cirurgia
5. Reações de hipersensibilidade graves conhecidas a anticorpos monoclonais (Grau ≥ 3 NCI CTCAE v 5.0), qualquer história de anafilaxia
6. Qualquer distúrbio de imunodeficiência
7. Pacientes com outra neoplasia ativa ou neoplasia prévia nos últimos 5 anos são excluídos, exceto pacientes com melanoma cutâneo completamente ressecado (estágio inicial), carcinoma basocelular, carcinoma escamoso cutâneo, carcinoma cervical in situ, carcinoma in situ de mama, e câncer de próstata localizado são elegíveis

8. História de doença autoimune, exceto pelo seguinte:

   1. Pacientes com hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis
   2. Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de dose estável de insulina são elegíveis

   3. Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (p. pacientes com artrite psoriática) são permitidos desde que atendam às seguintes condições:

      • Pacientes com psoríase devem ter um exame oftalmológico inicial para descartar manifestações oculares
      • A erupção cutânea deve cobrir menos de 10% da superfície corporal
      • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas esteróides tópicos de baixa potência (por exemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, flucinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de aclometasona 0,05%)
      • Sem exacerbações agudas de condições subjacentes nos últimos 12 meses (sem necessidade de PUVA [psoraleno mais radiação ultravioleta A], metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou esteroides orais ou de alta potência)
9. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, bronquiolite obliterante, pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática Pacientes com pneumonite por radiação dentro do campo de radiação são elegíveis

12. Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico 13. Infecção significativa requerendo terapia sistêmica 14. Testes positivos conhecidos para infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida conhecida 15. História de doença inflamatória intestinal 16. História de acidente vascular cerebral, defeito neurológico isquêmico reversível ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do Dia 1

17. Proteinúria >grau 1 (≥ LSN - ≤1,0g/24h) 18. Albumina sérica < 2,5 g/dL 19. A administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes da randomização ou antecipação de uma vacina viva atenuada será necessária durante o estudo 20. Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons, IL-2) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas da droga, o que for menor, antes do Ciclo 1 Dia 1 21. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [TNF]) dentro de 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 22. Doenças cardiovasculares da seguinte forma:

1. Angina instável, angina de início recente nos últimos 3 meses, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses e insuficiência cardíaca congestiva atual classe II ou superior da New York Heart Association.
2. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior institucional do normal ou abaixo de 50%, o que for menor.

3. Hipertensão mal controlada, definida como uma pressão arterial consistentemente acima de 150/90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal.

   23. Sinais ou sintomas atuais de qualquer outra doença hepática, hematológica, gastrointestinal, endócrina, respiratória ou cardíaca grave progressiva ou descontrolada que, na opinião do investigador, possa prejudicar a tolerância do indivíduo ao tratamento ou procedimentos do estudo.

   24. Grande cirurgia, grande trauma ou biópsia aberta até 28 dias antes do registro (não incluindo laparoscopia de estadiamento) 25. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia 26. Ferida ativa que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea que requer terapia 27. Lactação atual. As pacientes que concordam em parar de amamentar podem ser elegíveis.

   28. Outras condições médicas agudas ou crônicas graves ou condições psiquiátricas, incluindo ideação ou comportamento suicida recente (no último ano) ou ativo; ou anormalidades laboratoriais que podem aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou podem interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornariam o paciente inadequado para entrar neste estudo.

   29. Dor descontrolada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de analgésicos narcóticos devem estar em um regime estável no início do estudo. As lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes do início do tratamento do estudo.

   30. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite requerendo drenagem repetida mais de uma vez a cada 28 dias. Cateteres de drenagem permanente (por exemplo, PleurX®) são permitidos.