BUDZENIE: Wnt i hamowanie punktu kontrolnego w raku żołądka

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisany formularz świadomej zgody
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody
3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
4. Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie zaawansowany lub przerzutowy gruczolakorak żołądka. Pacjenci z rakiem HER2-dodatnim są dopuszczani po otrzymaniu terapii ukierunkowanej na HER2 w pierwszej linii zgodnie ze standardami opieki
5. Postęp choroby w trakcie lub po leczeniu jedną lub dwiema liniami leczenia zaawansowanej choroby, z których jedna musiała być kombinacją platyny i fluoropirymidyny.
6. Mierzalna lub niewymierna, ale możliwa do oceny choroba według RECIST v1.1
7. Dowód biegłości w naprawie niedopasowania guza i/lub stabilności MSI poprzez badanie reprezentatywnej próbki tkanki guza przy użyciu immunohistochemii dla białek MMR lub testów MSI. Lokalne testy lub historyczne wyniki archiwalnej tkanki guza są wystarczające do włączenia do badania.
8. ECOG 0-1
9. Oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące zgodnie z oceną lekarza

10. Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych:

    A. ANC ≥ 1,5 x 109/l bez obecności czynnika wzrostu kolonii granulocytów b. Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 109/l c. Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l bez transfuzji d. Hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl) (pacjenci mogą być przetoczeni, aby spełnić to kryterium) e. AspAT, ALT i fosfataza zasadowa (ALP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN), z następującymi wyjątkami: Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN ii. Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 x GGN f. Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN z następującym wyjątkiem: Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 x GGN g. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)} godz. Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl) Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN j. Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwkrzepliwego k. Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego l. Ujemny wynik testu na przeciwciała przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność całkowitego HBcAb, a następnie ilościowe miano DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) < 500 IU/ml podczas badania przesiewowego m.in. Test HBV DNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu całkowitego HBcAb.

    N. Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego o. Test HCV RNA będzie wykonywany tylko u pacjentów z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał HCV.

11. Guz jest podatny na bezpieczne powtarzane biopsje, a pacjent zgadza się na wykonanie biopsji w celu uzyskania translacyjnych punktów końcowych.
12. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe przerwanie leczenia przeciwkrzepliwego w celu wykonania biopsji musi być uznane przez zespół leczący za bezpieczne.
13. Aby kwalifikować się do udziału w badaniu, pacjenci otrzymujący doustne leki przeciwzakrzepowe muszą przejść na heparynę drobnocząsteczkową przed włączeniem do badania.
14. Chęć i zdolność do przestrzegania protokołu na czas trwania badania, w tym planowanych wizyt, badań, badań i planów leczenia
15. Ciążę należy wykluczyć na podstawie ujemnego wyniku testu ciążowego z surowicy, w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, jeśli istnieje ryzyko poczęcia.

Kryteria wyłączenia:

1. Wszelkie przeciwwskazania lub znana reakcja nadwrażliwości na którykolwiek z badanych leków
2. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią stopnia > 1. CTCAE wersja 5.0, z wyjątkiem łysienia dowolnego stopnia i neuropatii ≤ stopnia 2 lub innego stopnia ≤ 2, niestanowiących ryzyka dla bezpieczeństwa w oparciu o ocenę badacza
3. Wszelkie wcześniejsze leczenie immunoterapią, w tym terapią anty-PD-1 lub PD-L1

4. wykluczone są znane czynne lub nieleczone przerzuty do OUN. Pacjenci z leczonymi i bezobjawowymi przerzutami do OUN kwalifikują się, jeśli spełniają wszystkie poniższe warunki:

   1. Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
   2. Brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia lub w promieniu 10 mm od nerwów wzrokowych i skrzyżowania
   3. Brak historii lub dowodów krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku do rdzenia kręgowego
   4. Brak dowodów na klinicznie istotny obrzęk naczyniopochodny
   5. niestosować kortykosteroidów przez ≥ 2 tygodnie; dozwolone są leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce
   6. Brak dowodów na kliniczną i radiograficzną progresję choroby w OUN ≥ 3 tygodnie po radioterapii lub operacji
5. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 wg NCI CTCAE v 5.0), anafilaksja w wywiadzie
6. Jakiekolwiek zaburzenie niedoboru odporności
7. Wykluczeni są pacjenci z innym czynnym nowotworem złośliwym lub nowotworem złośliwym występującym w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem pacjentów z całkowicie usuniętym czerniakiem skóry (wczesne stadium), rakiem podstawnokomórkowym, rakiem płaskonabłonkowym skóry, rakiem in situ szyjki macicy, rakiem in situ piersi, i zlokalizowany rak prostaty kwalifikują się

8. Historia chorób autoimmunologicznych z wyjątkiem następujących:

   1. Kwalifikują się pacjenci z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy przyjmujący stabilną dawkę hormonu tarczycy
   2. Kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, otrzymujący stałą dawkę insuliny

   3. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, przewlekłym liszajem prostym lub bielactwem z objawami wyłącznie dermatologicznymi (np. pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów) są dozwolone pod warunkiem spełnienia następujących warunków:

      • Pacjenci z łuszczycą muszą mieć podstawowe badanie okulistyczne, aby wykluczyć objawy oczne
      • Wysypka musi zajmować mniej niż 10% powierzchni ciała
      • Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania (np. hydrokortyzon 2,5%, maślan hydrokortyzonu 0,1%, flucynolon 0,01%, dezonid 0,05%, dipropionian aklometazonu 0,05%)
      • Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych steroidów)
9. Historia idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc, zarostowego zapalenia oskrzelików, polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc Pacjenci z popromiennym zapaleniem płuc w polu napromieniania kwalifikują się

12. Przebyty przeszczep narządu, w tym przeszczep allogeniczny 13. Poważna infekcja wymagająca leczenia systemowego 14. Znany pozytywny wynik testu na zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub znany zespół nabytego niedoboru odporności 15. Historia nieswoistych zapaleń jelit 16. Historia udaru, odwracalnego niedokrwiennego uszkodzenia neurologicznego lub przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem

17. Białkomocz >1. stopnia (≥ GGN - ≤1,0 g/24 godz.) 18. Stężenie albuminy w surowicy < 2,5 g/dl 19. Podczas badania wymagane będzie podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed randomizacją lub oczekiwaniem na podanie żywej, atenuowanej szczepionki 20. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami, IL-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed 1. dniem cyklu 1. 21. Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [TNF]) w ciągu 2 tygodni przed 1. dniem cyklu 1. 22. Choroby układu krążenia w następujący sposób:

1. Niestabilna dławica piersiowa, nowa dławica piersiowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy i aktualna zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association.
2. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce lub poniżej 50%, w zależności od tego, która wartość jest niższa.

3. Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze, definiowane jako utrzymujące się ciśnienie krwi powyżej 150/90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego.

   23. Aktualne oznaki lub objawy jakiejkolwiek innej ciężkiej postępującej lub niekontrolowanej choroby wątroby, hematologicznej, żołądkowo-jelitowej, endokrynologicznej, oddechowej lub sercowej, która w opinii badacza może upośledzać tolerancję badanego leczenia lub procedur.

   24. Poważna operacja, poważny uraz lub otwarta biopsja w ciągu 28 dni przed rejestracją (nie dotyczy laparoskopii ze stopniem zaawansowania) 25. Dowody skazy krwotocznej lub koagulopatii 26. Czynna niegojąca się rana, owrzodzenie lub złamanie kości wymagające leczenia 27. Obecna laktacja. Pacjenci, którzy wyrażą zgodę na zaprzestanie karmienia piersią, mogą się kwalifikować.

   28. Inne ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne lub psychiczne, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli lub zachowania samobójcze; lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, uniemożliwić włączenie pacjenta do tego badania.

   29. Niekontrolowany ból związany z chorobą nowotworową. Pacjenci wymagający narkotycznych leków przeciwbólowych muszą przyjmować stabilny schemat w momencie włączenia do badania. Zmiany objawowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk na nerwy) nadające się do radioterapii paliatywnej należy leczyć przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

   30. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanego drenażu częściej niż raz na 28 dni. Dozwolone są założone na stałe cewniki drenażowe (np. PleurX®).