Hemlibra i mild hæmofili A

Dette er et enkelt-arm, fase 4, prospektivt, åbent, enkeltcenterstudie i USA for at udvikle laboratoriedata og vurdere den kliniske hæmostatiske effekt og sikkerhed af Hemlibra (emicizumab) til hæmostatisk kontrol af mild hæmofili A-patienter (baseline FVIII-aktivitet >5 til 30%). Mænd i alderen ≥5 år til ≤45 år uden inhibitorer er berettiget til tilmelding. Sekundære resultater vil vurdere ændringer i livskvalitet og ledsundhed hos behandlede patienter.

Cirka 30-40 patienter vil blive indskrevet. Så vidt muligt vil patientpopulationen blive udvalgt til at give en række forskellige FVIII-aktivitetsniveauer og F8 genetiske defekter.

Hunner med bærer er ikke kvalificerede til undersøgelsen, da målet er at undersøge effekten af ​​ændret FVIII på Hemlibra (emicizumab) binding; bærerhunner med FVIII-niveauer i det milde mangelområde har et ændret og et normalt F8-gen, der resulterer i en blanding af både normale og ændrede FVIII-proteiner, hvilket komplicerer fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater.

Patienter med en FVIII-hæmmer (eller en historie med en FVIII-hæmmer) er ikke kvalificerede til denne undersøgelse; hvis en forsøgsperson udvikler en FVIII-hæmmer under undersøgelsen, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen og tilbydes den nuværende standard for pleje.

Patienter <5 år vil blive udelukket fra undersøgelsen på grund af 1) antallet af blodudtagninger og den nødvendige mængde blod; og 2) sandsynlighed for at nå en minimumsvægt for at bruge Stimate (~20 kg).

Patienter med risikofaktorer for trombose eller TMA vil blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter >45 år, >30 BMI, med en historie med CVD eller >20 % risiko for CVD over en 10-årig periode ved brug af risikoestimatoren for aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (ASCVD) vil også blive udelukket for at minimere potentielle bivirkninger.

Patienter med et vilkårligt antal FVIII eksponeringsdage er berettiget til optagelse, ligesom tidligere ubehandlede patienter (PUP'er). Selvom det forventes at være en usædvanlig hændelse, kan PUP'er være i risiko for at udvikle FVIII-hæmmere, mens de er optaget i undersøgelsen på grund af eksogen FVIII-eksponering, hvis det er nødvendigt; som sådan vil de blive testet (bovint kromogent modificeret hæmmer-assay) efter FVIII-eksponering i henhold til IHTC-standardretningslinjer (efter en episode med intensiv behandling, mellem 3-5 ED'er og derefter ved 10 ED osv.) Skulle der udvikles en FVIII-hæmmer i en PUP mens de er på undersøgelse, vil de blive fjernet fra undersøgelsen og tilbydes den nuværende standard for pleje.

For at sikre, at der ikke er andre blødningsforstyrrelser, der kan forvirre reaktioner eller føre til udvikling af en blødningshændelse, der ikke er relateret til den underliggende diagnose af mild hæmofili A, vil et VWD-panel og en blodgruppe blive indhentet under screeningen.

Hemlibra (emicizumab) vil blive administreret som ugentlig profylakse ved hjælp af det FDA-godkendte ugentlige doseringsregime efter indskrivningen/screeningsbesøget (første undersøgelsesbesøg) og administrationen af ​​de 4 ugentlige belastningsdoser (andet undersøgelsesbesøg). Et valg af andre godkendte doseringsregimer (Q2W eller Q4W) vil ikke blive tilbudt som det primære regime for at begrænse variabiliteten i Cmin/Cmax eksponeringsniveauer. Det ugentlige profylakseregime blev valgt til at være det nemmeste for patienter med mild hæmofili A at huske, da de sjældent er i FVIII-profylakse og sjældent har behov for at administrere hæmostatiske midler efter behov.

Blødningshændelser vil blive registreret og behandlet med lokalt tilgængelige hæmostatiske midler (f.eks. Stimate [DDAVP/desmopressinacetat], pdFVIII, rFVIII osv.) efter behov. Hvis FVIII er påkrævet til behandling af en blødningshændelse, vil den dosis, der forventes at opnå hæmostase, blive brugt.

Tilmeldingsperioden er 9 måneder; med en samlet studietid på 35 måneder. Undersøgelsen består af 3 dele efter screening. Forsøgspersoner vil i første omgang blive tilmeldt startdosisadministration og indsamling af baseline laboratoriedata (1 måned) og del A (12 måneder), med mulighed for at tilmelde sig del B (12 måneder) efter vellykket gennemførelse af del A og godkendelse af undersøgelsen Efterforsker. Der er op til 1 måneds vindue mellem screening og administration af den første startdosis, afhængigt af returnering af nødvendige laboratorietestdata og tilgængelighed af emnet. Når forsøgspersonerne afslutter undersøgelsen, vil de blive bedt om at mødes med deres IHTC hæmofililæge for at genoptage deres tidligere terapeutiske regime eller blive tilbudt den nuværende standardbehandling.

Indgivelse af belastningsdosis (måned 1 ±2 dage):

Dette er en periode på 1 måned (±2 dage), hvor de 4 ugentlige belastningsdoser af Hemlibra (emicizumab) vil blive administreret. Derudover vil baseline laboratoriedata, bankede plasmaprøver, MSKUS-billeddannelse og livskvalitetsspørgeskemaer blive udfyldt.

Del A [måneder 2-13 (±2 uger)]:

Del A er et 12-måneders studie for at indsamle laboratoriedata for at bestemme virkningen af ​​Hemlibra (emicizumab) på laboratoriekoagulationsparametre, herunder thrombingenerering hos patienter med cirkulerende niveauer af endogent ændret FVIII (>5 % til 30 % baseline FVIII-aktivitet). Laboratoriedata vil blive indsamlet i måned 4 (±2 uger), måned 7 (±2 uger) og måned 13 (±2 uger). Yderligere data, herunder blødningshændelser, blødningsbehandling, interkurrente procedurer, livskvalitet (Haemo-QoL og CATCH spørgeskemaer hvis <17 år; Haem-A-QoL og CATCH spørgeskemaer hvis ≥17 år) og ledsundhed (MSKUS) ) vil blive indsamlet ved baseline og 12 måneder (±2 uger).

En Stimate/DDAVP-udfordring kan forekomme ved enten det 4-måneders (±2 uger) eller 7-måneders (±2 uger) studiebesøg for at undersøge de hæmostatiske egenskaber af Hemlibra (emicizumab) i nærværelse af forhøjede niveauer af ændret FVIII ved hjælp af koagulation laboratorieanalyser. Stimate/DDAVP-udfordringen vil ikke blive udført, hvis patienten har en dokumenteret historie med manglende respons som defineret ved en stigning på FVIII < 2 gange baseline-niveauet. Stimate/DDAVP-udfordringen kan blive forsinket til et senere studiebesøg på grund af nylig behandling (inden for de foregående 4 dage) med et FVIII-koncentrat eller Stimate (DDAVP/desmopressinacetat) eller for nemheds skyld (efter undersøgelsesforskerens skøn). Stimate/DDAVP-udfordringen kan også blive forsinket eller dens administrationsvej ændret, hvis en person vejer ≥10 kg til <20 kg; en vægtbaseret subkutan dosis af DDAVP/desmopressinacetat kan indgives til forsøgspersoner <20 kg efter undersøgelsesforskerens skøn). Stimate/DDAVP-udfordringen kan blive forsinket til et senere studiebesøg, hvis den intranasale administrationsvej er kompromitteret, og subkutan administration af DDAVP/desmopressinacetat ikke er planlagt. Se afsnit 3.1.9 for alle detaljer om Stimate/DDAVP-udfordringen.

Del B [måneder 14-25 (±2 uger)]:

Efter vellykket gennemførelse af del A kan forsøgspersoner fortsætte med Hemlibra (emicizumab) behandling ved at tilmelde sig del B, hvis det er godkendt af undersøgelsesforskeren og efter patientens ønske om at fortsætte behandlingen. Målet med del B er at indhente yderligere data om blødningshændelser, blødningsbehandling, interkurrente procedurer, ændringer i livskvalitet (Haemo-QoL og CATCH spørgeskemaer hvis <17 år; Haem-A-QoL og CATCH spørgeskemaer hvis ≥17 år) og ledsundhed (MSKUS). Denne forlængede indsamlingsperiode er ønsket på grund af den sjældne og variable ABR hos personer med mild hæmofili A. Forsøgspersoner vil modtage Hemlibra (emicizumab-behandling i del B i 12 måneder.

Undersøgelsen søger at afhjælpe følgende videnshuller:

• Er Hemlibra (emicizumab)-overført hæmostatisk dækning additiv til aktiviteten af ​​det endogene ændrede FVIII-protein hos mild hæmofili A-patienter, eller er der bevis for, at endogent ændret FVIII-protein er konkurrerende med Hemlibra (emicizumab)?
• Giver specifikke FVIII-mutationer mere eller mindre additiv eller kompetitiv effekt? In silico simuleringer af det ændrede protein (baseret på patientens genetiske ændring) kan undersøges for at forudsige proteinets in vivo funktion og interaktion med Hemlibra (emicizumab) binding (sekundært udforskningsmål)
• Hvad er det hæmostatiske bidrag fra Hemlibra (emicizumab) i nærvær af maksimal endogent ændret FVIII-proteinfrigivelse (Stimate/DDAVP-udfordring med koagulationslaboratorieassays)?
• Er der patienter med specifikke genetiske mutationer, som ville have gavn af brugen af ​​Hemlibra (emicizumab), eller kan en underpopulation af patienter med mild hæmofili identificeres, for hvem Hemlibra (emicizumab) ikke ville repræsentere optimal behandling?
• Er ugentlig Hemlibra (emicizumab) sikkert at administrere til patienter med mild hæmofili A, og reducerer det forekomsten af ​​blødningshændelser eller behovet for alternative hæmostatiske midler, herunder under/efter operationer og procedurer?
• Resulterer ugentlig profylaktisk Hemlibra (emicizumab) i en stigning i QoL og/eller aktivitet hos mild hæmofili A-patienter?
• Resulterer ugentlig profylaktisk Hemlibra (emicizumab) i en forbedring af ledsundheden (dvs. kontrol af progression, stabilisering eller regression af ledskade) ved brug af muskuloskeletale 6 led