Hemlibra nell'emofilia lieve A

Si tratta di uno studio monocentrico statunitense, a braccio singolo, di fase 4, prospettico, in aperto, per sviluppare dati di laboratorio e valutare l'efficacia e la sicurezza emostatica clinica di Hemlibra (emicizumab) per il controllo emostatico di pazienti affetti da emofilia A lieve (attività di FVIII al basale , da >5 a 30%). I maschi di età compresa tra ≥5 anni e ≤45 anni senza inibitori sono idonei per l'arruolamento. Gli esiti secondari valuteranno i cambiamenti nella qualità della vita e nella salute delle articolazioni nei pazienti trattati.

Saranno arruolati circa 30-40 pazienti. Per quanto possibile, la popolazione di pazienti sarà selezionata per fornire una varietà di livelli di attività di FVIII e difetti genetici F8.

Le femmine portatrici non sono eleggibili per lo studio poiché l'obiettivo è esaminare l'effetto del FVIII alterato sul legame di Hemlibra (emicizumab); le femmine portatrici con livelli di FVIII nella gamma lieve di carenza hanno un gene F8 alterato e uno normale che si traduce in una miscela di proteine ​​FVIII sia normali che alterate, complicando così l'interpretazione dei risultati dello studio.

I pazienti con un inibitore del FVIII (o una storia di un inibitore del FVIII) non sono eleggibili per questo studio; se un soggetto sviluppa un inibitore del FVIII durante lo studio, verrà ritirato dallo studio e gli verrà offerto l'attuale standard di cura.

I pazienti di età inferiore a 5 anni saranno esclusi dallo studio a causa di 1) il numero di prelievi di sangue e la quantità di sangue richiesta; e 2) probabilità di raggiungere un peso minimo per utilizzare Stimate (~ 20 kg).

I pazienti con fattori di rischio per trombosi o TMA saranno esclusi dallo studio. Saranno esclusi anche i pazienti di età >45 anni, >30 BMI, con una storia di CVD o >20% di rischio di CVD in un periodo di 10 anni utilizzando lo stimatore del rischio di malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) per ridurre al minimo i potenziali eventi avversi.

I pazienti con qualsiasi numero di giorni di esposizione al FVIII sono idonei per l'arruolamento, così come i pazienti precedentemente non trattati (PUP). Sebbene si preveda che sia un evento non comune, i PUP possono essere a rischio di sviluppare inibitori del FVIII durante l'arruolamento nello studio a causa dell'esposizione esogena al FVIII, se necessario; come tali saranno testati (saggio dell'inibitore cromogenico bovino modificato) dopo l'esposizione al FVIII secondo le linee guida standard IHTC (dopo un episodio di trattamento intensivo, tra 3-5 ED e poi a 10 ED, ecc.) Se un inibitore del FVIII si sviluppa in un PUP durante lo studio, saranno rimossi dallo studio e offerti l'attuale standard di cura.

Per garantire che non siano presenti altri disturbi emorragici che potrebbero confondere le risposte o portare allo sviluppo di un evento emorragico non correlato alla diagnosi sottostante di lieve emofilia A, durante lo screening verranno ottenuti un pannello VWD e un gruppo sanguigno.

Hemlibra (emicizumab) verrà somministrato come profilassi settimanale utilizzando il regime di dosaggio settimanale approvato dalla FDA dopo la visita di arruolamento/screening (prima visita di studio) e la somministrazione delle 4 dosi di carico settimanali (seconda visita di studio). Una scelta di altri regimi posologici approvati (Q2W o Q4W) non sarà offerta come regime primario per limitare la variabilità nei livelli di esposizione Cmin/Cmax. Il regime di profilassi settimanale è stato selezionato per essere il più facile da ricordare per i pazienti con emofilia A lieve, poiché raramente sono sottoposti a profilassi con FVIII e raramente hanno bisogno di somministrare agenti emostatici su richiesta.

Gli eventi di sanguinamento saranno registrati e trattati con agenti emostatici disponibili localmente (ad es. Stimate [DDAVP/desmopressina acetato], pdFVIII, rFVIII, ecc.) come richiesto. Se il FVIII è necessario per il trattamento di un evento emorragico, verrà utilizzata la dose prevista per raggiungere l'emostasi.

Il periodo di iscrizione è di 9 mesi; con un periodo di studio totale di 35 mesi. Lo studio comprende 3 parti dopo lo screening. I soggetti saranno inizialmente arruolati per la somministrazione della dose di carico e la raccolta dei dati di laboratorio al basale (1 mese) e la Parte A (12 mesi), con la possibilità di iscriversi alla parte B (12 mesi) dopo aver completato con successo la Parte A e l'approvazione dello studio Investigatore. È prevista una finestra fino a 1 mese tra lo screening e la somministrazione della prima dose di carico, a seconda della restituzione dei dati dei test di laboratorio richiesti e della disponibilità del soggetto. Quando i soggetti completeranno lo studio, verrà loro richiesto di incontrare il loro medico per l'emofilia IHTC per riprendere il loro precedente regime terapeutico o per ricevere l'attuale standard di cura.

Somministrazione della dose di carico (mese 1 ±2 giorni):

Si tratta di un periodo di 1 mese (±2 giorni) durante il quale verranno somministrate le 4 dosi di carico settimanali di Hemlibra (emicizumab). Inoltre, saranno completati i dati di laboratorio di base, i campioni di plasma conservati, l'imaging MSKUS e i questionari sulla qualità della vita.

Parte A [mesi 2-13 (±2 settimane)]:

La Parte A è uno studio di 12 mesi per raccogliere dati di laboratorio per determinare l'impatto di Hemlibra (emicizumab) sui parametri di coagulazione di laboratorio, inclusa la generazione di trombina in pazienti con livelli circolanti di FVIII endogeno alterato (>5% al ​​30% di attività del FVIII al basale). I dati di laboratorio saranno raccolti al mese 4 (±2 settimane), al mese 7 (±2 settimane) e al mese 13 (±2 settimane). Ulteriori dati, inclusi eventi di sanguinamento, trattamento del sanguinamento, procedure intercorrenti, qualità della vita (questionari Haemo-QoL e CATCH se <17 anni di età; questionari Haem-A-QoL e CATCH se ≥17 anni di età) e salute delle articolazioni (MSKUS ) saranno raccolti al basale e dopo 12 mesi (±2 settimane).

Un test Stimate/DDAVP può verificarsi alla visita dello studio di 4 mesi (±2 settimane) o 7 mesi (±2 settimane) per studiare le caratteristiche emostatiche di Hemlibra (emicizumab) in presenza di livelli elevati di FVIII alterato mediante coagulazione saggi di laboratorio. Il test Stimate/DDAVP non verrà eseguito se il paziente ha una storia documentata di mancanza di risposta definita da un aumento del FVIII < 2 volte il livello basale. Il test Stimate/DDAVP può essere posticipato a una visita di studio successiva a causa di un trattamento recente (nei 4 giorni precedenti) con un concentrato di FVIII o Stimate (DDAVP/desmopressina acetato) o per comodità (a discrezione dello sperimentatore dello studio). Il test Stimate/DDAVP può anche essere ritardato o la sua via di somministrazione modificata se un soggetto pesa da ≥10 kg a <20 kg; una dose sottocutanea basata sul peso di DDAVP/desmopressina acetato può essere somministrata a soggetti <20 kg a discrezione dello sperimentatore dello studio). Il test Stimate/DDAVP può essere posticipato a una visita successiva dello studio se la via di somministrazione intranasale è compromessa e non è pianificata la somministrazione sottocutanea di DDAVP/desmopressina acetato. Vedere la sezione 3.1.9 per tutti i dettagli sulla sfida Stimate/DDAVP.

Parte B [mesi 14-25 (±2 settimane)]:

Dopo aver completato con successo la Parte A, i soggetti possono continuare il trattamento con Hemlibra (emicizumab) iscrivendosi alla Parte B se approvato dallo sperimentatore dello studio e per paziente che desidera continuare il trattamento. L'obiettivo della Parte B è acquisire dati aggiuntivi su eventi emorragici, trattamento del sanguinamento, procedure intercorrenti, cambiamenti nella qualità della vita (questionari Haemo-QoL e CATCH se <17 anni di età; questionari Haem-A-QoL e CATCH se ≥17 anni di età) e la salute delle articolazioni (MSKUS). Questo periodo di raccolta prolungato è desiderato a causa dell'ABR raro e variabile negli individui con lieve emofilia A. I soggetti riceveranno Hemlibra (trattamento con emicizumab nella Parte B per 12 mesi.

Lo studio intende colmare le seguenti lacune conoscitive:

• La copertura emostatica conferita da Hemlibra (emicizumab) è additiva all'attività della proteina endogena alterata di FVIII nei pazienti con emofilia A lieve o ci sono prove che la proteina endogena di FVIII alterata sia competitiva con Hemlibra (emicizumab)?
• Le mutazioni specifiche del FVIII conferiscono un effetto più o meno additivo o competitivo? Le simulazioni in silico della proteina alterata (basate sull'alterazione genetica del paziente) possono essere studiate per prevedere la funzione in vivo della proteina e l'interazione con il legame Hemlibra (emicizumab) (obiettivo esplorativo secondario)
• Qual è il contributo emostatico di Hemlibra (emicizumab) in presenza del massimo rilascio endogeno alterato della proteina FVIII (sfida Stimate/DDAVP con saggi di laboratorio di coagulazione)?
• Esistono pazienti con mutazioni genetiche specifiche che trarrebbero beneficio dall'uso di Hemlibra (emicizumab) o è possibile identificare una sottopopolazione di pazienti con emofilia lieve per i quali Hemlibra (emicizumab) non rappresenterebbe una terapia ottimale?
• Hemlibra (emicizumab) settimanale è sicuro da somministrare a pazienti con emofilia A lieve e riduce l'incidenza di eventi emorragici o la necessità di agenti emostatici alternativi, anche durante/dopo interventi chirurgici e procedure?
• La profilassi settimanale con Hemlibra (emicizumab) determina un aumento della QoL e/o dell'attività nei pazienti con emofilia A lieve?
• La profilassi settimanale con Hemlibra (emicizumab) determina un miglioramento della salute delle articolazioni (ossia, il controllo della progressione, stabilizzazione o regressione del danno articolare) utilizzando 6 punti di cura articolari muscoloscheletrici