Hemcibra na Hemofilia A Leve

Este é um estudo de braço único, fase 4, prospectivo, aberto, de centro único nos Estados Unidos para desenvolver dados laboratoriais e avaliar a eficácia hemostática clínica e a segurança de Hemlibra (emicizumabe) para controle hemostático de pacientes com hemofilia A leve (atividade basal do FVIII , >5 a 30%). Homens com idade ≥5 anos a ≤45 anos sem inibidores são elegíveis para inscrição. Os resultados secundários avaliarão as mudanças na qualidade de vida e na saúde das articulações nos pacientes tratados.

Aproximadamente 30-40 pacientes serão inscritos. Tanto quanto possível, a população de pacientes será selecionada para fornecer uma variedade de níveis de atividade de FVIII e defeitos genéticos de F8.

Mulheres portadoras não são elegíveis para o estudo, pois o objetivo é examinar o efeito do FVIII alterado na ligação de Hemlibra (emicizumab); mulheres portadoras com níveis de FVIII na faixa leve de deficiência têm um gene F8 alterado e um normal que resulta em uma mistura de proteínas FVIII normais e alteradas, complicando assim a interpretação dos resultados do estudo.

Pacientes com inibidor de FVIII (ou histórico de inibidor de FVIII) não são elegíveis para este estudo; se um indivíduo desenvolver um inibidor de FVIII durante o estudo, ele será retirado do estudo e receberá o tratamento padrão atual.

Pacientes <5 anos de idade serão excluídos do estudo devido a 1) número de coletas de sangue e quantidade de sangue necessária; e 2) probabilidade de atingir um peso mínimo para utilizar o Stimate (~20 kg).

Pacientes com fatores de risco para trombose ou MAT serão excluídos do estudo. Pacientes >45 anos de idade, >30 IMC, com história de DCV ou >20% de risco de DCV em um período de 10 anos usando o estimador de risco de doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) também serão excluídos para minimizar possíveis eventos adversos.

Pacientes com qualquer número de dias de exposição ao FVIII são elegíveis para inscrição, assim como pacientes não tratados anteriormente (PUPs). Embora se espere que seja uma ocorrência incomum, os PUPs podem estar em risco de desenvolver inibidores de FVIII enquanto incluídos no estudo devido à exposição exógena de FVIII, se necessário; como tal, eles serão testados (ensaio do inibidor modificado cromogênico bovino) após a exposição ao FVIII de acordo com as diretrizes padrão do IHTC (após um episódio de tratamento intensivo, entre 3-5 EDs e depois aos 10 ED, etc.) Caso um inibidor do FVIII se desenvolva em um PUP enquanto estiverem no estudo, eles serão removidos do estudo e receberão o padrão de atendimento atual.

Para garantir que não haja outros distúrbios hemorrágicos que possam confundir as respostas ou levar ao desenvolvimento de um evento hemorrágico não relacionado ao diagnóstico subjacente de hemofilia A leve, um painel VWD e grupo sanguíneo serão obtidos durante a triagem.

Hemlibra (emicizumabe) será administrado como profilaxia semanal usando o regime de dosagem semanal aprovado pela FDA após a visita de inscrição/triagem (primeira visita do estudo) e a administração das 4 doses de ataque semanais (segunda visita do estudo). Uma escolha de outros regimes de dosagem aprovados (Q2W ou Q4W) não será oferecida como o regime primário para limitar a variabilidade nos níveis de exposição Cmin/Cmax. O regime de profilaxia semanal foi selecionado para ser o mais fácil de ser lembrado pelos pacientes com hemofilia A leve, pois eles raramente estão em profilaxia com FVIII e raramente precisam administrar agentes hemostáticos sob demanda.

Eventos hemorrágicos serão registrados e tratados com agentes hemostáticos disponíveis localmente (por exemplo, Stimate [DDAVP/acetato de desmopressina], pdFVIII, rFVIII, etc.) conforme necessário. Se o FVIII for necessário para o tratamento de um evento hemorrágico, será utilizada a dose esperada para atingir a hemostasia.

O período de inscrição é de 9 meses; com um período total de estudo de 35 meses. O estudo compreende 3 partes após a triagem. Os indivíduos serão inicialmente inscritos para administração da dose de ataque e coleta de dados laboratoriais de linha de base (1 mês) e Parte A (12 meses), com a opção de inscrição na parte B (12 meses) após a conclusão bem-sucedida da Parte A e aprovação do Estudo Investigador. É fornecida uma janela de até 1 mês entre a triagem e a administração da primeira dose de ataque, dependendo do retorno dos dados de testes laboratoriais necessários e da disponibilidade do paciente. Quando os participantes concluírem o estudo, eles serão solicitados a se encontrar com seu médico hemofílico do IHTC para retomar seu regime terapêutico anterior ou receber o padrão atual de atendimento.

Administração de dose de ataque (mês 1 ± 2 dias):

Este é um período de 1 mês (±2 dias) durante o qual as 4 doses semanais de ataque de Hemlibra (emicizumabe) serão administradas. Além disso, dados laboratoriais de linha de base, amostras de plasma armazenadas, imagens MSKUS e questionários de qualidade de vida serão preenchidos.

Parte A [meses 2-13 (±2 semanas)]:

A Parte A é um estudo de 12 meses para coletar dados laboratoriais para determinar o impacto de Hemlibra (emicizumabe) nos parâmetros laboratoriais de coagulação, incluindo geração de trombina em pacientes com níveis circulantes de FVIII endógeno alterado (> 5% a 30% da atividade basal do FVIII). Dados laboratoriais serão coletados no mês 4 (±2 semanas), mês 7 (±2 semanas) e mês 13 (±2 semanas). Dados adicionais, incluindo eventos hemorrágicos, tratamento de sangramento, procedimentos intercorrentes, qualidade de vida (questionários Haemo-QoL e CATCH se <17 anos de idade; questionários Haem-A-QoL e CATCH se ≥17 anos de idade) e saúde das articulações (MSKUS ) serão coletados no início e 12 meses (±2 semanas).

Um desafio Stimate/DDAVP pode ocorrer na visita de estudo de 4 meses (±2 semanas) ou 7 meses (±2 semanas) para investigar as características hemostáticas de Hemlibra (emicizumabe) na presença de níveis elevados de FVIII alterado usando coagulação ensaios laboratoriais. O desafio Stimate/DDAVP não será realizado se o paciente tiver um histórico documentado de falta de resposta, conforme definido por um aumento de FVIII < 2 vezes o nível basal. O desafio Stimate/DDAVP pode ser adiado para uma visita de estudo posterior devido ao tratamento recente (nos 4 dias anteriores) com um concentrado de FVIII ou Stimate (DDAVP/acetato de desmopressina) ou por conveniência (a critério do investigador do estudo). O desafio Stimate/DDAVP também pode ser adiado ou sua via de administração alterada se um indivíduo pesar ≥10kg a <20kg; uma dose subcutânea baseada no peso de DDAVP/acetato de desmopressina pode ser administrada para indivíduos <20 kg, a critério do Investigador do Estudo). O desafio Stimate/DDAVP pode ser adiado para uma visita de estudo posterior se a via de administração intranasal estiver comprometida e a administração subcutânea de DDAVP/acetato de desmopressina não for planejada. Consulte a Seção 3.1.9 para obter detalhes completos sobre o desafio Stimate/DDAVP.

Parte B [meses 14-25 (±2 semanas)]:

Após a conclusão bem-sucedida da Parte A, os indivíduos podem continuar o tratamento com Hemlibra (emicizumabe) inscrevendo-se na Parte B, se aprovado pelo Investigador do Estudo e de acordo com o desejo do paciente de continuar o tratamento. O objetivo da Parte B é adquirir dados adicionais sobre eventos hemorrágicos, tratamento de sangramento, procedimentos intercorrentes, alterações na qualidade de vida (questionários Haemo-QoL e CATCH se <17 anos de idade; questionários Haem-A-QoL e CATCH se ≥17 anos anos de idade) e saúde articular (MSKUS). Este período de coleta prolongado é desejado devido ao ABR infrequente e variável em indivíduos com hemofilia A leve. Os indivíduos receberão Hemlibra (tratamento com emicizumabe na Parte B por 12 meses.

O estudo procura abordar as seguintes lacunas de conhecimento:

• A cobertura hemostática conferida por Hemlibra (emicizumabe) é aditiva à atividade da proteína FVIII endógena alterada em pacientes com hemofilia A leve ou há evidências de que a proteína FVIII endógena alterada é competitiva com Hemlibra (emicizumabe)?
• As mutações específicas do FVIII conferem mais ou menos efeito aditivo ou competitivo? Simulações in silico da proteína alterada (com base na alteração genética do paciente) podem ser investigadas para prever a função in vivo da proteína e a interação com a ligação de Hemlibra (emicizumabe) (objetivo exploratório secundário)
• Qual é a contribuição hemostática de Hemlibra (emicizumabe) na presença de liberação endógena máxima de proteína FVIII alterada (provocação Stimate/DDAVP com ensaios laboratoriais de coagulação)?
• Existem pacientes com mutações genéticas específicas que se beneficiariam com o uso de Hemlibra (emicizumabe) ou pode ser identificada uma subpopulação de pacientes com hemofilia leve para os quais Hemlibra (emicizumabe) não representaria a terapia ideal?
• O Hemlibra semanal (emicizumabe) é seguro para administrar em pacientes com hemofilia A leve e reduz a incidência de eventos hemorrágicos ou a necessidade de agentes hemostáticos alternativos, inclusive durante/após cirurgias e procedimentos?
• Hemlibra profilático semanal (emicizumabe) resulta em aumento da qualidade de vida e/ou atividade em pacientes com hemofilia A leve?
• O Hemlibra profilático semanal (emicizumabe) resulta em uma melhora na saúde das articulações (ou seja, o controle da progressão, estabilização ou regressão do dano articular) usando 6 pontos articulares de atendimento musculoesquelético