Hemlibra en hemofilia A leve

Este es un estudio de un solo brazo, fase 4, prospectivo, abierto, de un solo centro en los Estados Unidos para desarrollar datos de laboratorio y evaluar la eficacia hemostática clínica y la seguridad de Hemlibra (emicizumab) para el control hemostático de pacientes con hemofilia A leve (actividad inicial de FVIII , >5 a 30%). Los hombres de ≥5 años a ≤45 años sin inhibidores son elegibles para la inscripción. Los resultados secundarios evaluarán los cambios en la calidad de vida y la salud de las articulaciones en los pacientes tratados.

Se inscribirán aproximadamente 30-40 pacientes. En la medida de lo posible, la población de pacientes se seleccionará para proporcionar una variedad de niveles de actividad de FVIII y defectos genéticos de F8.

Las mujeres portadoras no son elegibles para el estudio ya que el objetivo es examinar el efecto del FVIII alterado en la unión de Hemlibra (emicizumab); las mujeres portadoras con niveles de FVIII en el rango leve de deficiencia tienen un gen F8 alterado y otro normal que da como resultado una mezcla de proteínas FVIII tanto normales como alteradas, lo que complica la interpretación de los resultados del estudio.

Los pacientes con un inhibidor de FVIII (o antecedentes de un inhibidor de FVIII) no son elegibles para este estudio; si un sujeto desarrolla un inhibidor de FVIII durante el estudio, será retirado del estudio y se le ofrecerá el estándar de atención actual.

Los pacientes <5 años de edad serán excluidos del estudio debido a 1) el número de extracciones de sangre y la cantidad de sangre requerida; y 2) probabilidad de alcanzar un peso mínimo para utilizar Stimate (~20 kg).

Los pacientes con factores de riesgo de trombosis o MAT serán excluidos del estudio. Los pacientes > 45 años de edad, > 30 IMC, con antecedentes de ECV o > 20 % de riesgo de ECV durante un período de 10 años utilizando el estimador de riesgo de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ASCVD) también serán excluidos para minimizar los posibles eventos adversos.

Los pacientes con cualquier número de días de exposición a FVIII son elegibles para la inscripción, al igual que los pacientes sin tratamiento previo (PUP). Si bien se espera que ocurra con poca frecuencia, los PUP pueden estar en riesgo de desarrollar inhibidores de FVIII mientras están inscritos en el estudio debido a la exposición exógena a FVIII si es necesario; como tal, se probarán (ensayo de inhibidor modificado cromogénico bovino) después de la exposición a FVIII según las pautas estándar de IHTC (después de un episodio de tratamiento intensivo, entre 3-5 ED y luego en 10 ED, etc.) En caso de que se desarrolle un inhibidor de FVIII en un PUP mientras estén en el estudio, serán retirados del estudio y se les ofrecerá el estándar de atención actual.

Para asegurarse de que no haya otros trastornos hemorrágicos presentes que puedan confundir las respuestas o conducir al desarrollo de un evento hemorrágico no relacionado con el diagnóstico subyacente de hemofilia A leve, se obtendrá un panel de VWD y un grupo sanguíneo durante la evaluación.

Hemlibra (emicizumab) se administrará como profilaxis semanal utilizando el régimen de dosificación semanal aprobado por la FDA después de la visita de inscripción/selección (primera visita del estudio) y la administración de las 4 dosis de carga semanales (segunda visita del estudio). No se ofrecerá una selección de otros regímenes de dosificación aprobados (Q2W o Q4W) como régimen principal para limitar la variabilidad en los niveles de exposición Cmin/Cmax. El régimen de profilaxis semanal se seleccionó por ser el más fácil de recordar para los pacientes con hemofilia A leve, ya que rara vez reciben profilaxis con FVIII y con poca frecuencia necesitan administrar agentes hemostáticos a pedido.

Los eventos de sangrado se registrarán y tratarán con agentes hemostáticos disponibles localmente (p. ej., Stimate [DDAVP/acetato de desmopresina], pdFVIII, rFVIII, etc.) según sea necesario. Si se requiere FVIII para el tratamiento de un evento hemorrágico, se utilizará la dosis esperada para lograr la hemostasia.

El período de inscripción es de 9 meses; con un período total de estudio de 35 meses. El estudio consta de 3 partes después de la selección. Los sujetos se inscribirán inicialmente para la administración de la dosis de carga y la recopilación de datos de laboratorio de referencia (1 mes) y la Parte A (12 meses), con la opción de inscribirse en la Parte B (12 meses) una vez completada con éxito la Parte A y la aprobación del estudio. Investigador. Se proporciona una ventana de hasta 1 mes entre la detección y la administración de la primera dosis de carga, dependiendo de la devolución de los datos de prueba de laboratorio requeridos y la disponibilidad del sujeto. Cuando los sujetos completen el estudio, se les pedirá que se reúnan con su médico especializado en hemofilia del IHTC para reanudar su régimen terapéutico anterior o se les ofrecerá el estándar de atención actual.

Administración de dosis de carga (mes 1 ±2 días):

Este es un período de 1 mes (±2 días) durante el cual se administrarán las 4 dosis de carga semanales de Hemlibra (emicizumab). Además, se completarán los datos de laboratorio de referencia, las muestras de plasma almacenadas, las imágenes MSKUS y los cuestionarios de calidad de vida.

Parte A [meses 2-13 (±2 semanas)]:

La Parte A es un estudio de 12 meses para recopilar datos de laboratorio para determinar el impacto de Hemlibra (emicizumab) en los parámetros de coagulación de laboratorio, incluida la generación de trombina en pacientes con niveles circulantes de FVIII endógeno alterado (>5 % a 30 % de actividad basal de FVIII). Los datos de laboratorio se recopilarán en el mes 4 (±2 semanas), el mes 7 (±2 semanas) y el mes 13 (±2 semanas). Datos adicionales, incluidos eventos hemorrágicos, tratamiento de hemorragias, procedimientos intercurrentes, calidad de vida (cuestionarios Haemo-QoL y CATCH si es <17 años; cuestionarios Haem-A-QoL y CATCH si es ≥17 años) y salud articular (MSKUS ) se recopilarán al inicio y a los 12 meses (±2 semanas).

Se puede realizar una prueba de provocación con Stimate/DDAVP en la visita de estudio de los 4 meses (±2 semanas) o de los 7 meses (±2 semanas) para investigar las características hemostáticas de Hemlibra (emicizumab) en presencia de niveles elevados de FVIII alterado mediante coagulación. ensayos de laboratorio. La provocación con Stimate/DDAVP no se realizará si el paciente tiene un historial documentado de falta de respuesta definida por un aumento de FVIII < 2 veces el nivel inicial. La prueba de provocación con Stimate/DDAVP se puede retrasar para una visita posterior del estudio debido a un tratamiento reciente (dentro de los 4 días anteriores) con un concentrado de FVIII o Stimate (DDAVP/acetato de desmopresina) o por conveniencia (a discreción del investigador del estudio). La provocación con Stimate/DDAVP también se puede retrasar o modificar su vía de administración si un sujeto pesa entre ≥10 kg y <20 kg; se puede administrar una dosis subcutánea de DDAVP/acetato de desmopresina basada en el peso para sujetos <20 kg a discreción del investigador del estudio). La provocación con Stimate/DDAVP se puede retrasar para una visita de estudio posterior si la vía de administración intranasal está comprometida y no se planea la administración subcutánea de DDAVP/acetato de desmopresina. Ver Sección 3.1.9 para obtener detalles completos sobre el desafío Stimate/DDAVP.

Parte B [meses 14-25 (±2 semanas)]:

Una vez completada con éxito la Parte A, los sujetos pueden continuar el tratamiento con Hemlibra (emicizumab) inscribiéndose en la Parte B si lo aprueba el investigador del estudio y según el deseo del paciente de continuar el tratamiento. El objetivo de la Parte B es adquirir datos adicionales sobre eventos hemorrágicos, tratamiento de hemorragias, procedimientos intercurrentes, cambios en la calidad de vida (cuestionarios Haemo-QoL y CATCH si tiene menos de 17 años; cuestionarios Haem-A-QoL y CATCH si tiene ≥17 años). años de edad) y salud articular (MSKUS). Se desea este período de recolección prolongado debido a la ABR infrecuente y variable en personas con hemofilia A leve. Los sujetos recibirán Hemlibra (tratamiento con emicizumab en la Parte B durante 12 meses.

El estudio busca abordar las siguientes lagunas de conocimiento:

• ¿La cobertura hemostática conferida por Hemlibra (emicizumab) se suma a la actividad de la proteína FVIII alterada endógena en pacientes con hemofilia A leve o hay evidencia de que la proteína FVIII alterada endógena es competitiva con Hemlibra (emicizumab)?
• ¿Las mutaciones específicas del FVIII confieren un efecto más o menos aditivo o competitivo? Las simulaciones in silico de la proteína alterada (basadas en la alteración genética del paciente) pueden investigarse para predecir la función in vivo de la proteína y la interacción con la unión de Hemlibra (emicizumab) (objetivo exploratorio secundario)
• ¿Cuál es la contribución hemostática de Hemlibra (emicizumab) en presencia de la liberación endógena máxima de proteína FVIII alterada (desafío Stimate/DDAVP con ensayos de laboratorio de coagulación)?
• ¿Hay pacientes con mutaciones genéticas específicas que se beneficiarían del uso de Hemlibra (emicizumab), o se puede identificar una subpoblación de pacientes con hemofilia leve para quienes Hemlibra (emicizumab) no representaría una terapia óptima?
• ¿Es seguro administrar Hemlibra (emicizumab) semanalmente en pacientes con hemofilia A leve y reduce la incidencia de eventos hemorrágicos o la necesidad de agentes hemostáticos alternativos, incluso durante o después de cirugías y procedimientos?
• ¿Hemlibra (emicizumab) profiláctico semanal da como resultado un aumento en la CdV y/o la actividad en pacientes con hemofilia A leve?
• ¿El Hemlibra (emicizumab) profiláctico semanal da como resultado una mejora en la salud de las articulaciones (es decir, el control de la progresión, la estabilización o la regresión del daño articular) usando 6 puntos de atención musculoesqueléticos?