Hemlibra bei leichter Hämophilie A

Dies ist eine einarmige, prospektive, unverblindete, monozentrische Studie der Phase 4 in den USA zur Entwicklung von Labordaten und zur Bewertung der klinischen hämostatischen Wirksamkeit und Sicherheit von Hemlibra (Emicizumab) zur hämostatischen Kontrolle von Patienten mit leichter Hämophilie A (FVIII-Aktivität zu Studienbeginn). , > 5 bis 30 %). Männer im Alter von ≥ 5 Jahren bis ≤ 45 Jahren ohne Inhibitoren sind für die Aufnahme geeignet. Sekundäre Endpunkte werden Veränderungen der Lebensqualität und Gelenkgesundheit bei behandelten Patienten bewerten.

Ungefähr 30-40 Patienten werden aufgenommen. Die Patientenpopulation wird so weit wie möglich so ausgewählt, dass sie eine Vielzahl von FVIII-Aktivitätsniveaus und genetischen F8-Defekten aufweist.

Trägerinnen sind für die Studie nicht geeignet, da das Ziel darin besteht, die Wirkung von verändertem FVIII auf die Bindung von Hemlibra (Emicizumab) zu untersuchen; Trägerinnen mit FVIII-Spiegeln im leichten Mangelbereich haben ein verändertes und ein normales F8-Gen, was zu einer Mischung aus normalen und veränderten FVIII-Proteinen führt, wodurch die Interpretation der Studienergebnisse erschwert wird.

Patienten mit einem FVIII-Inhibitor (oder einer Vorgeschichte eines FVIII-Inhibitors) sind für diese Studie nicht geeignet; Wenn ein Proband während der Studie einen FVIII-Inhibitor entwickelt, wird er aus der Studie genommen und ihm wird der aktuelle Behandlungsstandard angeboten.

Patienten unter 5 Jahren werden aufgrund 1) der Anzahl der Blutentnahmen und der erforderlichen Blutmenge von der Studie ausgeschlossen; und 2) Wahrscheinlichkeit, ein Mindestgewicht zu erreichen, um Stimate zu nutzen (~20 kg).

Patienten mit Risikofaktoren für Thrombose oder TMA werden von der Studie ausgeschlossen. Patienten > 45 Jahre, > 30 BMI, mit einer CVD-Vorgeschichte oder einem CVD-Risiko von > 20 % über einen Zeitraum von 10 Jahren unter Verwendung des Risikoschätzers für atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankungen (ASCVD) werden ebenfalls ausgeschlossen, um potenzielle Nebenwirkungen zu minimieren.

Patienten mit einer beliebigen Anzahl von FVIII-Expositionstagen können aufgenommen werden, ebenso wie zuvor unbehandelte Patienten (PUPs). Obwohl davon auszugehen ist, dass es sich um ein seltenes Auftreten handelt, können PUPs aufgrund einer exogenen FVIII-Exposition, falls erforderlich, während der Teilnahme an der Studie einem Risiko ausgesetzt sein, FVIII-Inhibitoren zu entwickeln; als solche werden sie nach FVIII-Exposition gemäß den IHTC-Standardrichtlinien (nach einer Episode intensiver Behandlung, zwischen 3-5 EDs und dann bei 10 ED usw.) getestet (bovine chromogen modifizierter Inhibitor-Assay). Sollte sich ein FVIII-Inhibitor in einem PUP entwickeln während des Studiums werden sie aus dem Studium herausgenommen und erhalten den aktuellen Versorgungsstandard.

Um sicherzustellen, dass keine anderen Blutungsstörungen vorliegen, die die Reaktionen verwirren oder zur Entwicklung eines Blutungsereignisses führen könnten, das nichts mit der zugrunde liegenden Diagnose einer leichten Hämophilie A zu tun hat, werden während des Screenings ein VWD-Panel und eine Blutgruppe erhoben.

Hemlibra (Emicizumab) wird als wöchentliche Prophylaxe unter Verwendung des von der FDA zugelassenen wöchentlichen Dosierungsschemas nach dem Aufnahme-/Screening-Besuch (erster Studienbesuch) und der Verabreichung der 4 wöchentlichen Aufsättigungsdosen (zweiter Studienbesuch) verabreicht. Eine Auswahl anderer zugelassener Dosierungsschemata (Q2W oder Q4W) wird nicht als primäres Regime angeboten, um die Variabilität der Cmin/Cmax-Expositionswerte zu begrenzen. Das wöchentliche Prophylaxeregime wurde so gewählt, dass es für Patienten mit leichter Hämophilie A am einfachsten zu merken ist, da sie selten eine FVIII-Prophylaxe erhalten und selten hämostatische Mittel nach Bedarf verabreichen müssen.

Blutungsereignisse werden aufgezeichnet und bei Bedarf mit lokal verfügbaren Hämostatika (z. B. Stimate [DDAVP/Desmopressinacetat], pdFVIII, rFVIII usw.) behandelt. Wenn FVIII zur Behandlung eines Blutungsereignisses erforderlich ist, wird die Dosis verwendet, die zum Erreichen einer Hämostase erwartet wird.

Die Immatrikulationsfrist beträgt 9 Monate; mit einer Gesamtstudienzeit von 35 Monaten. Die Studie besteht aus 3 Teilen nach dem Screening. Die Probanden werden zunächst für die Verabreichung der Aufsättigungsdosis und die Erhebung von Ausgangslabordaten (1 Monat) und Teil A (12 Monate) eingeschrieben, mit der Option, sich nach erfolgreichem Abschluss von Teil A und Genehmigung der Studie in Teil B (12 Monate) einzuschreiben Ermittler. Zwischen dem Screening und der Verabreichung der ersten Aufsättigungsdosis liegt ein Zeitfenster von bis zu 1 Monat, abhängig von der Rückgabe der erforderlichen Labortestdaten und der Verfügbarkeit des Probanden. Wenn die Probanden die Studie abschließen, werden sie gebeten, sich mit ihrem IHTC-Hämophilie-Arzt zu treffen, um ihr vorheriges therapeutisches Schema fortzusetzen, oder es wird ihnen der aktuelle Behandlungsstandard angeboten.

Verabreichung der Initialdosis (Monat 1 ± 2 Tage):

Dies ist ein Zeitraum von 1 Monat (±2 Tage), in dem die 4 wöchentlichen Aufsättigungsdosen von Hemlibra (Emicizumab) verabreicht werden. Darüber hinaus werden grundlegende Labordaten, eingelagerte Plasmaproben, MSKUS-Bildgebung und Fragebögen zur Lebensqualität ausgefüllt.

Teil A [Monate 2-13 (±2 Wochen)]:

Teil A ist eine 12-monatige Studie zur Erhebung von Labordaten zur Bestimmung der Auswirkung von Hemlibra (Emicizumab) auf Laborgerinnungsparameter, einschließlich der Thrombinbildung, bei Patienten mit zirkulierenden Spiegeln von endogen verändertem FVIII (> 5 % bis 30 % FVIII-Ausgangsaktivität). Labordaten werden in Monat 4 (±2 Wochen), Monat 7 (±2 Wochen) und Monat 13 (±2 Wochen) erhoben. Zusätzliche Daten, einschließlich Blutungsereignisse, Blutungsbehandlung, interkurrente Eingriffe, Lebensqualität (Haemo-QoL- und CATCH-Fragebögen bei einem Alter von <17 Jahren; Haem-A-QoL- und CATCH-Fragebögen bei einem Alter von ≥17 Jahren) und Gelenkgesundheit (MSKUS ) werden zu Studienbeginn und nach 12 Monaten (±2 Wochen) erhoben.

Eine Stimate/DDAVP-Provokation kann entweder bei der 4-monatigen (±2 Wochen) oder 7-monatigen (±2 Wochen) Studienvisite erfolgen, um die hämostatischen Eigenschaften von Hemlibra (Emicizumab) bei Vorhandensein erhöhter Werte von verändertem FVIII durch Gerinnung zu untersuchen Laboruntersuchungen. Der Stimate/DDAVP-Challenge wird nicht durchgeführt, wenn der Patient eine dokumentierte Vorgeschichte mit fehlendem Ansprechen hat, definiert durch einen Anstieg des FVIII < 2-fachen Ausgangswert. Die Stimate/DDAVP-Challenge kann aufgrund einer kürzlich erfolgten Behandlung (innerhalb der vorangegangenen 4 Tage) mit einem FVIII-Konzentrat oder Stimate (DDAVP/Desmopressinacetat) oder aus praktischen Gründen (nach Ermessen des Prüfarztes) auf einen späteren Studienbesuch verschoben werden. Die Stimate/DDAVP-Challenge kann auch verzögert oder der Verabreichungsweg geändert werden, wenn ein Proband ≥ 10 kg bis < 20 kg wiegt; eine gewichtsbasierte subkutane Dosis von DDAVP/Desmopressinacetat kann für Probanden < 20 kg nach Ermessen des Studienprüfers verabreicht werden). Die Stimate/DDAVP-Provokation kann auf einen späteren Studienbesuch verschoben werden, wenn der intranasale Verabreichungsweg beeinträchtigt ist und die subkutane Verabreichung von DDAVP/Desmopressinacetat nicht geplant ist. Siehe Abschnitt 3.1.9 für alle Einzelheiten zur Stimate/DDAVP-Herausforderung.

Teil B [Monate 14-25 (±2 Wochen)]:

Nach erfolgreichem Abschluss von Teil A können die Probanden die Behandlung mit Hemlibra (Emicizumab) fortsetzen, indem sie sich für Teil B anmelden, wenn dies vom Prüfarzt der Studie genehmigt wurde und der Patient die Behandlung fortsetzen möchte. Das Ziel von Teil B ist die Gewinnung zusätzlicher Daten zu Blutungsereignissen, Blutungsbehandlung, zwischenzeitlichen Eingriffen, Veränderungen der Lebensqualität (Haemo-QoL- und CATCH-Fragebögen bei <17 Jahren; Haem-A-QoL- und CATCH-Fragebögen bei ≥17 Lebensjahr) und Gelenkgesundheit (MSKUS). Dieser verlängerte Sammelzeitraum ist aufgrund der seltenen und variablen ABR bei Personen mit leichter Hämophilie A erwünscht. Die Probanden erhalten Hemlibra (Emicizumab-Behandlung in Teil B für 12 Monate).

Die Studie versucht, die folgenden Wissenslücken zu schließen:

• Ist die durch Hemlibra (Emicizumab) verliehene hämostatische Abdeckung additiv zur Aktivität des endogen veränderten FVIII-Proteins bei Patienten mit leichter Hämophilie A oder gibt es Hinweise darauf, dass das endogen veränderte FVIII-Protein mit Hemlibra (Emicizumab) konkurriert?
• Verleihen spezifische FVIII-Mutationen einen mehr oder weniger additiven oder kompetitiven Effekt? In-silico-Simulationen des veränderten Proteins (basierend auf der genetischen Veränderung des Patienten) können untersucht werden, um die In-vivo-Funktion des Proteins und die Interaktion mit der Bindung von Hemlibra (Emicizumab) vorherzusagen (sekundäres Forschungsziel).
• Was ist der hämostatische Beitrag von Hemlibra (Emicizumab) bei maximaler endogen veränderter FVIII-Proteinfreisetzung (Stimate/DDAVP-Challenge mit Gerinnungslabortests)?
• Gibt es Patienten mit bestimmten genetischen Mutationen, die von der Anwendung von Hemlibra (Emicizumab) profitieren würden, oder lässt sich eine Subpopulation von Patienten mit leichter Hämophilie identifizieren, für die Hemlibra (Emicizumab) keine optimale Therapie darstellen würde?
• Ist die wöchentliche Verabreichung von Hemlibra (Emicizumab) bei Patienten mit leichter Hämophilie A sicher und verringert es die Inzidenz von Blutungsereignissen oder den Bedarf an alternativen Hämostatika, einschließlich während/nach Operationen und Eingriffen?
• Führt die wöchentliche prophylaktische Anwendung von Hemlibra (Emicizumab) zu einer Erhöhung der QoL und/oder Aktivität bei Patienten mit leichter Hämophilie A?
• Führt die wöchentliche prophylaktische Anwendung von Hemlibra (Emicizumab) zu einer Verbesserung der Gelenkgesundheit (d. h. die Kontrolle des Fortschreitens, der Stabilisierung oder der Rückbildung von Gelenkschäden) unter Verwendung von 6 Gelenkpunkten am Bewegungsapparat