Hemlibra w łagodnej hemofilii A

Jest to jednoośrodkowe, prospektywne, otwarte badanie fazy 4 w Stanach Zjednoczonych, prowadzone w jednym ośrodku, mające na celu opracowanie danych laboratoryjnych i ocenę klinicznej skuteczności i bezpieczeństwa hemostazy produktu Hemlibra (emicizumab) w kontroli hemostazy u pacjentów z łagodną postacią hemofilii A (wyjściowa aktywność czynnika VIII , >5 do 30%). Mężczyźni w wieku od ≥5 lat do ≤45 lat bez inhibitorów kwalifikują się do rejestracji. Wyniki drugorzędowe pozwolą ocenić zmiany w jakości życia i zdrowiu stawów u leczonych pacjentów.

Przyjętych zostanie około 30-40 pacjentów. W miarę możliwości populacja pacjentów zostanie wybrana w celu zapewnienia różnych poziomów aktywności FVIII i defektów genetycznych F8.

Samice nosicielki nie kwalifikują się do badania, ponieważ celem jest zbadanie wpływu zmienionego FVIII na wiązanie Hemlibra (emicizumab); samice nosicielki z poziomami FVIII w łagodnym zakresie niedoboru mają jeden zmieniony i jeden prawidłowy gen F8, co skutkuje mieszanką zarówno prawidłowych, jak i zmienionych białek FVIII, co komplikuje interpretację wyników badań.

Pacjenci z inhibitorem czynnika VIII (lub inhibitorem czynnika VIII w wywiadzie) nie kwalifikują się do tego badania; jeśli u osobnika rozwinie się inhibitor FVIII podczas badania, zostanie on wycofany z badania i zostanie mu zaoferowany aktualny standard opieki.

Pacjenci w wieku <5 lat zostaną wykluczeni z badania ze względu na 1) liczbę pobrań krwi i wymaganą ilość krwi; oraz 2) prawdopodobieństwo osiągnięcia minimalnej wagi do wykorzystania Stimate (~20 kg).

Pacjenci z czynnikami ryzyka zakrzepicy lub TMA zostaną wykluczeni z badania. Pacjenci w wieku >45 lat, BMI >30, z CVD w wywiadzie lub >20% ryzykiem CVD w okresie 10 lat przy użyciu estymatora ryzyka miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD) również zostaną wykluczeni, aby zminimalizować potencjalne zdarzenia niepożądane.

Pacjenci z dowolną liczbą dni ekspozycji na czynnik VIII kwalifikują się do włączenia, podobnie jak pacjenci wcześniej nieleczeni (PUP). Chociaż oczekuje się, że będzie to rzadkie zjawisko, PUP mogą być narażone na ryzyko rozwoju inhibitorów FVIII podczas włączania do badania z powodu ekspozycji na egzogenny FVIII, jeśli jest to wymagane; jako takie zostaną przetestowane (test zmodyfikowanego inhibitora chromogenicznego bydła) po ekspozycji na FVIII zgodnie ze standardowymi wytycznymi IHTC (po epizodzie intensywnego leczenia, pomiędzy 3-5 ED, a następnie przy 10 ED, itp.) Jeżeli inhibitor FVIII rozwinie się u PUP podczas badania zostaną usunięci z badania i objęci zostaną obecnym standardem opieki.

Aby upewnić się, że nie występują inne skazy krwotoczne, które mogłyby zakłócać odpowiedzi lub prowadzić do wystąpienia krwawienia niezwiązanego z podstawową diagnozą łagodnej hemofilii A, podczas badań przesiewowych uzyskany zostanie panel VWD i grupa krwi.

Hemlibra (emicizumab) będzie podawany jako cotygodniowa profilaktyka z zastosowaniem zatwierdzonego przez FDA cotygodniowego schematu dawkowania po wizycie rekrutacyjnej/przesiewowej (pierwsza wizyta w ramach badania) i podaniu 4 tygodniowych dawek nasycających (druga wizyta w ramach badania). Wybór innych zatwierdzonych schematów dawkowania (co 2 tyg. lub co 4 tyg.) nie będzie oferowany jako schemat podstawowy w celu ograniczenia zmienności poziomów ekspozycji Cmin/Cmax. Tygodniowy schemat profilaktyki został wybrany jako najłatwiejszy do zapamiętania przez pacjentów z łagodną hemofilią A, ponieważ rzadko stosują oni profilaktykę FVIII i rzadko muszą podawać środki hemostatyczne na żądanie.

Przypadki krwawienia będą rejestrowane i leczone lokalnie dostępnymi środkami hemostatycznymi (np. Stimate [DDAVP/octan desmopresyny], pdFVIII, rFVIII, itp.) zgodnie z wymaganiami. Jeśli FVIII jest wymagany do leczenia krwawienia, zostanie zastosowana dawka, której oczekuje się osiągnięcia hemostazy.

Okres zapisów wynosi 9 miesięcy; z całkowitym okresem studiów 35 miesięcy. Badanie składa się z 3 części następujących po skriningu. Uczestnicy zostaną początkowo włączeni do podawania dawki nasycającej i zbierania podstawowych danych laboratoryjnych (1 miesiąc) i części A (12 miesięcy), z opcją zapisania do części B (12 miesięcy) po pomyślnym ukończeniu części A i zatwierdzeniu badania Badacz. Między badaniem przesiewowym a podaniem pierwszej dawki nasycającej zapewnia się maksymalnie 1-miesięczny odstęp, w zależności od zwrotu wymaganych danych z badań laboratoryjnych i dostępności pacjenta. Gdy uczestnicy ukończą badanie, zostaną poproszeni o spotkanie z lekarzem IHTC zajmującym się hemofilią w celu wznowienia poprzedniego schematu terapeutycznego lub uzyskania aktualnego standardu opieki.

Podawanie dawki nasycającej (miesiąc 1 ±2 dni):

Jest to okres 1 miesiąca (±2 dni), podczas którego będą podawane 4 tygodniowe dawki nasycające produktu Hemlibra (emicizumab). Dodatkowo uzupełnione zostaną podstawowe dane laboratoryjne, zarchiwizowane próbki osocza, obrazowanie MSKUS i kwestionariusze jakości życia.

Część A [miesiące 2-13 (±2 tygodnie)]:

Część A to 12-miesięczne badanie mające na celu zebranie danych laboratoryjnych w celu określenia wpływu produktu Hemlibra (emicizumab) na laboratoryjne parametry krzepnięcia, w tym wytwarzanie trombiny, u pacjentów z poziomem endogennego zmienionego FVIII we krwi (>5% do 30% wyjściowej aktywności FVIII). Dane laboratoryjne zostaną zebrane w miesiącu 4 (±2 tygodnie), miesiącu 7 (±2 tygodnie) i miesiącu 13 (±2 tygodnie). Dodatkowe dane, w tym przypadki krwawień, leczenie krwawień, procedury towarzyszące, jakość życia (kwestionariusze Haemo-QoL i CATCH w wieku <17 lat; kwestionariusze Haem-A-QoL i CATCH w wieku ≥17 lat) oraz stan zdrowia stawów (MSKUS ) zostaną zebrane na początku badania i po 12 miesiącach (±2 tygodnie).

Prowokacja Stimate/DDAVP może wystąpić podczas 4-miesięcznej (±2 tygodnie) lub 7-miesięcznej (±2 tygodnie) wizyty studyjnej w celu zbadania właściwości hemostatycznych Hemlibra (emicizumab) w obecności podwyższonego poziomu zmienionego FVIII za pomocą krzepnięcia testy laboratoryjne. Prowokacja Stimate/DDAVP nie zostanie przeprowadzona, jeśli pacjent ma udokumentowaną historię braku odpowiedzi, definiowaną jako wzrost FVIII < 2-krotny poziom wyjściowy. Prowokacja Stimate/DDAVP może zostać przełożona na późniejszą wizytę w ramach badania z powodu niedawnego leczenia (w ciągu ostatnich 4 dni) koncentratem FVIII lub Stimate (DDAVP/octan desmopresyny) lub dla wygody (według uznania badacza). Prowokację Stimate/DDAVP można również opóźnić lub zmienić drogę podania, jeśli pacjent waży od ≥10 kg do <20 kg; pacjentom o wadze <20 kg można podać podskórnie dawkę DDAVP/octanu desmopresyny według uznania badacza). Prowokacja Stimate/DDAVP może zostać przełożona na późniejszą wizytę badawczą, jeśli donosowa droga podania jest zagrożona i nie planuje się podskórnego podania DDAVP/octanu desmopresyny. Patrz sekcja 3.1.9 aby uzyskać szczegółowe informacje na temat wyzwania Stimate/DDAVP.

Część B [miesiące 14-25 (±2 tygodnie)]:

Po pomyślnym ukończeniu części A uczestnicy mogą kontynuować leczenie produktem Hemlibra (emicizumab) poprzez włączenie do części B, jeśli badacz wyrazi na to zgodę, a pacjent wyrazi chęć kontynuowania leczenia. Celem części B jest uzyskanie dodatkowych danych na temat krwawień, leczenia krwawień, zabiegów towarzyszących, zmian jakości życia (kwestionariusze Haemo-QoL i CATCH, jeśli <17 lat; kwestionariusze Haem-A-QoL i CATCH, jeśli ≥17 lat roku życia) i stawów (MSKUS). Ten wydłużony okres zbierania jest pożądany ze względu na rzadkie i zmienne ABR u osób z łagodną hemofilią A. Pacjenci otrzymają Hemlibra (leczenie emicizumabem w części B przez 12 miesięcy.

Celem badania jest uzupełnienie następujących luk w wiedzy:

• Czy pokrycie hemostatyczne nadawane przez Hemlibra (emicizumab) zwiększa aktywność endogennego zmienionego białka FVIII u pacjentów z łagodną hemofilią A lub czy istnieją dowody na to, że endogenne zmienione białko FVIII konkuruje z Hemlibra (emicizumab)?
• Czy określone mutacje FVIII dają mniej lub bardziej addytywny lub konkurencyjny efekt? Można zbadać symulacje in silico zmienionego białka (w oparciu o zmianę genetyczną pacjenta) w celu przewidzenia funkcji białka in vivo i interakcji z wiązaniem Hemlibra (emicizumab) (drugorzędny cel badawczy)
• Jaki jest wpływ hemostatyczny produktu Hemlibra (emicizumab) w obecności maksymalnego uwalniania endogennego zmienionego białka FVIII (prowokacja Stimate/DDAVP z laboratoryjnymi testami krzepnięcia)?
• Czy istnieją pacjenci z określonymi mutacjami genetycznymi, którzy odnieśliby korzyści ze stosowania Hemlibra (emicizumab), lub czy można zidentyfikować subpopulację pacjentów z łagodną hemofilią, dla których Hemlibra (emicizumab) nie stanowiłaby optymalnej terapii?
• Czy cotygodniowe podawanie Hemlibra (emicizumab) jest bezpieczne do podawania pacjentom z łagodną hemofilią A i czy zmniejsza częstość występowania krwawień lub potrzebę stosowania alternatywnych środków hemostatycznych, w tym podczas/po operacjach i zabiegach?
• Czy cotygodniowa profilaktyczna Hemlibra (emicizumab) powoduje poprawę jakości życia i/lub aktywności u pacjentów z łagodną hemofilią A?
• Czy cotygodniowa profilaktyczna Hemlibra (emicizumab) skutkuje poprawą stanu zdrowia stawów (tj.