Hemlibra i mild hemofili A

Dette er en enkeltarm, fase 4, prospektiv, åpen, enkeltsenterstudie i USA for å utvikle laboratoriedata og vurdere den kliniske hemostatiske effekten og sikkerheten til Hemlibra (emicizumab) for hemostatisk kontroll av mild hemofili A-pasienter (baseline FVIII-aktivitet , >5 til 30 %). Menn i alderen ≥5 år til ≤45 år uten inhibitorer er kvalifisert for påmelding. Sekundære utfall vil vurdere endringer i livskvalitet og leddhelse hos behandlede pasienter.

Omtrent 30-40 pasienter vil bli registrert. Så mye som mulig vil pasientpopulasjonen bli valgt for å gi en rekke FVIII-aktivitetsnivåer og F8 genetiske defekter.

Hunner med bærer er ikke kvalifisert for studien da målet er å undersøke effekten av endret FVIII på Hemlibra (emicizumab) binding; Bærerhunner med FVIII-nivåer i det milde mangelområdet har ett endret og ett normalt F8-gen som resulterer i en blanding av både normale og endrede FVIII-proteiner og dermed komplisere tolkningen av studieresultatene.

Pasienter med en FVIII-hemmer (eller en historie med en FVIII-hemmer) er ikke kvalifisert for denne studien; hvis en forsøksperson utvikler en FVIII-hemmer i løpet av studien, vil de bli trukket fra studien og tilbudt gjeldende standard for omsorg.

Pasienter <5 år vil bli ekskludert fra studien på grunn av 1) antall blodprøver og mengden blod som kreves; og 2) sannsynlighet for å nå en minimumsvekt for å bruke Stimate (~20 kg).

Pasienter med risikofaktorer for trombose eller TMA vil bli ekskludert fra studien. Pasienter >45 år, >30 BMI, med en historie med hjerte- og karsykdommer eller >20 % risiko for hjerte- og karsykdommer over en 10-årsperiode ved bruk av risikoestimatoren for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom (ASCVD) vil også bli ekskludert for å minimere potensielle bivirkninger.

Pasienter med et hvilket som helst antall FVIII-eksponeringsdager er kvalifisert for registrering, i likhet med tidligere ubehandlede pasienter (PUP). Selv om det forventes å være en uvanlig forekomst, kan PUP-er være i fare for å utvikle FVIII-hemmere mens de er registrert i studien på grunn av eksogen FVIII-eksponering om nødvendig; som sådan vil de bli testet (bovin kromogen modifisert hemmeranalyse) etter FVIII eksponering i henhold til IHTC standard retningslinjer (etter en episode med intensiv behandling, mellom 3-5 EDs og deretter ved 10 ED, etc.) Skulle en FVIII-hemmer utvikles i en PUP mens de er på studiet, vil de bli fjernet fra studiet og tilbudt gjeldende standard for omsorg.

For å sikre at ingen andre blødningsforstyrrelser er tilstede som kan forvirre responser eller føre til utvikling av en blødningshendelse som ikke er relatert til den underliggende diagnosen mild hemofili A, vil et VWD-panel og blodgruppe bli innhentet under screening.

Hemlibra (emicizumab) vil bli administrert som ukentlig profylakse ved bruk av det FDA-godkjente ukentlige doseringsregimet etter registrering/screeningbesøk (første studiebesøk) og administrering av de 4 ukentlige belastningsdosene (andre studiebesøk). Et valg av andre godkjente doseringsregimer (Q2W eller Q4W) vil ikke bli tilbudt som det primære regimet for å begrense variasjonen i Cmin/Cmax eksponeringsnivåer. Det ukentlige profylakseregimet ble valgt til å være det enkleste for pasienter med mild hemofili A å huske, da de sjelden er på FVIII-profylakse og sjelden trenger å administrere hemostatiske midler etter behov.

Blødningshendelser vil bli registrert og behandlet med lokalt tilgjengelige hemostatiske midler (f.eks. Stimate [DDAVP/desmopressinacetat], pdFVIII, rFVIII, etc) etter behov. Hvis FVIII er nødvendig for behandling av en blødningshendelse, vil dosen som forventes å oppnå hemostase bli brukt.

Registreringsperioden er 9 måneder; med en samlet studietid på 35 måneder. Studien består av 3 deler etter screening. Forsøkspersoner vil i utgangspunktet bli registrert for administrasjon av ladningsdose og innsamling av baseline laboratoriedata (1 måned) og del A (12 måneder), med mulighet for å registrere seg i del B (12 måneder) etter vellykket gjennomføring av del A og godkjenning av studien Etterforsker. Opptil 1 måneds vindu er gitt mellom screening og administrering av den første ladningsdosen, avhengig av retur av nødvendige laboratorietestdata og tilgjengelighet. Når forsøkspersonene fullfører studien, vil de bli bedt om å møte sin IHTC-hemofililege for å gjenoppta sitt tidligere terapeutiske regime eller bli tilbudt gjeldende behandlingsstandard.

Belastningsdoseadministrasjon (måned 1 ±2 dager):

Dette er en 1-måneds (±2 dager) periode hvor de 4 ukentlige startdosene av Hemlibra (emicizumab) vil bli administrert. I tillegg vil baseline laboratoriedata, bankplasmaprøver, MSKUS-avbildning og livskvalitetsspørreskjemaer fylles ut.

Del A [måneder 2-13 (±2 uker)]:

Del A er en 12-måneders studie for å samle laboratoriedata for å bestemme innvirkningen av Hemlibra (emicizumab) på laboratoriekoagulasjonsparametere inkludert trombingenerering hos pasienter med sirkulerende nivåer av endogent endret FVIII (>5 % til 30 % baseline FVIII-aktivitet). Laboratoriedata vil bli samlet inn ved måned 4 (±2 uker), måned 7 (±2 uker) og måned 13 (±2 uker). Ytterligere data, inkludert blødningshendelser, blødningsbehandling, interkurrente prosedyrer, livskvalitet (Haemo-QoL og CATCH spørreskjemaer hvis <17 år; Haem-A-QoL og CATCH spørreskjemaer hvis ≥17 år) og leddhelse (MSKUS) ) vil bli samlet ved baseline og 12 måneder (±2 uker).

En Stimate/DDAVP-utfordring kan oppstå ved enten 4-måneders (±2 uker) eller 7-måneders (±2 uker) studiebesøk for å undersøke de hemostatiske egenskapene til Hemlibra (emicizumab) i nærvær av forhøyede nivåer av endret FVIII ved bruk av koagulasjon laboratorieanalyser. Stimate/DDAVP-utfordringen vil ikke bli utført hvis pasienten har en dokumentert historie med manglende respons som definert ved en økning på FVIII < 2 ganger baseline-nivået. Stimate/DDAVP-utfordringen kan bli forsinket til et senere studiebesøk på grunn av nylig behandling (innen de siste 4 dagene) med et FVIII-konsentrat eller Stimate (DDAVP/desmopressinacetat) eller for enkelhets skyld (etter studieforskerens skjønn). Stimate/DDAVP-utfordringen kan også bli forsinket eller administrasjonsveien endret hvis en person veier ≥10 kg til <20 kg; en vektbasert subkutan dose av DDAVP/desmopressinacetat kan gis til forsøkspersoner <20 kg etter studieforskerens skjønn). Stimate/DDAVP-utfordringen kan bli forsinket til et senere studiebesøk hvis den intranasale administreringsveien er kompromittert og subkutan administrering av DDAVP/desmopressinacetat ikke er planlagt. Se avsnitt 3.1.9 for alle detaljer om Stimate/DDAVP-utfordringen.

Del B [måneder 14-25 (±2 uker)]:

Etter vellykket gjennomføring av del A, kan forsøkspersonene fortsette Hemlibra (emicizumab)-behandling ved å melde seg på del B hvis det er godkjent av studieforskeren og etter pasientens ønske om å fortsette behandlingen. Målet med del B er å innhente ytterligere data om blødningshendelser, blødningsbehandling, interkurrente prosedyrer, endringer i livskvalitet (Haemo-QoL og CATCH spørreskjemaer hvis <17 år; Haem-A-QoL og CATCH spørreskjemaer hvis ≥17 års alder) og leddhelse (MSKUS). Denne utvidede innsamlingsperioden er ønsket på grunn av den sjeldne og variable ABR hos personer med mild hemofili A. Forsøkspersonene vil motta Hemlibra (emicizumab-behandling i del B i 12 måneder.

Studien søker å adressere følgende kunnskapshull:

• Er Hemlibra (emicizumab)-overført hemostatisk dekning additiv til aktiviteten til det endogene endrede FVIII-proteinet hos pasienter med mild hemofili A, eller er det bevis på at endogent endret FVIII-protein er konkurransedyktig med Hemlibra (emicizumab)?
• Gir spesifikke FVIII-mutasjoner mer eller mindre additiv eller konkurransedyktig effekt? I silico kan simuleringer av det endrede proteinet (basert på pasientens genetiske endring) undersøkes for å forutsi proteinets in vivo funksjon og interaksjon med Hemlibra (emicizumab) binding (sekundært utforskende mål)
• Hva er det hemostatiske bidraget til Hemlibra (emicizumab) i nærvær av maksimal endogent endret FVIII-proteinfrigjøring (Stimate/DDAVP-utfordring med koagulasjonslaboratorieanalyser)?
• Er det pasienter med spesifikke genetiske mutasjoner som vil ha nytte av bruk av Hemlibra (emicizumab), eller kan en underpopulasjon av pasienter med mild hemofili identifiseres som Hemlibra (emicizumab) ikke vil representere optimal terapi for?
• Er ukentlig Hemlibra (emicizumab) trygt å administrere hos pasienter med mild hemofili A og reduserer det forekomsten av blødningshendelser eller behovet for alternative hemostatiske midler, inkludert under/etter operasjoner og prosedyrer?
• Resulterer ukentlig profylaktisk Hemlibra (emicizumab) i en økning i QoL og/eller aktivitet hos mild hemofili A-pasienter?
• Resulterer ukentlig profylaktisk Hemlibra (emicizumab) i en forbedring av leddhelsen (dvs. kontroll av progresjon, stabilisering eller regresjon av leddskade) ved bruk av muskel- og skjelett ved bruk av 6 ledd