En undersøgelse af U3-1402 i forsøgspersoner med metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

Patienter skal opfylde følgende kriterier for at blive inkluderet i forskningsstudiet:

1. Skriftligt informeret samtykke, i henhold til lokale retningslinjer, underskrevet og dateret af patienten eller af en juridisk værge forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer, prøveudtagning eller analyser
2. Kvinder og mænd, der er mindst 18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeformular (ICF)
3. Histologisk dokumenteret lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft
4. Triple-negative brystkræftpatienter bør have modtaget mindst 1 men ikke mere end 3 tidligere kemoterapilinjer i metastaserende omgivelser
5. Kun del A og B (HER2-negative, ER-positive) patienter: HR+ brystkræftpatienter bør have modtaget forudgående behandling med endokrin behandling +CDK 4/6-hæmmer. Ingen grænse for tidligere endokrine behandlingsregimer, men ikke mere end 2 tidligere kemoterapiregimer i metastaserende omgivelser
6. Kun del Z-patienter bør have dokumenteret HER2-positiv udtryk i henhold til retningslinjerne fra American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists baseret på lokal testning.
7. Kun del Z-patienter bør have haft tidligere behandling med mindst 2 anti-HER2-behandlinger, hvoraf 1 skal være T-DXd. Disse patienter skal have oplevet sygdomsprogression efter at have fået T-DXd.
8. Målbar sygdom pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1 (kun knoglesygdom udelukket)
9. Patienter, der har modtaget stråling eller kirurgi for hjernemetastaser, er berettigede, hvis behandlingen blev afsluttet ≥4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (2 uger for patienter, der fik palliativ strålebehandling), der er ingen tegn på sygdomsprogression i centralnervesystemet på en scanning eller milde neurologiske symptomer, og der er intet krav om kronisk kortikosteroidbehandling til behandling af hjernemetastaser
10. Vilje til at gennemgå forbehandlingsbiopsier og biopsier under behandling. Skal have en tumor, der er modtagelig for biopsi før behandling (medmindre arkiveret væv er tilgængeligt og blev opnået inden for 2 måneder før påbegyndelse af behandling) og biopsi under behandling (ekskluderer knoglelæsioner og tidligere bestrålede læsioner).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatusscore på 0 eller 1

12. Har tilstrækkelig organfunktion inden for 7 dage før start af studiebehandling, defineret som:

    • Blodpladeantal ≥100 × 10^9/L
    • Hæmoglobin (Hb) ≥9 g/dL (transfusion og/eller vækstfaktorstøtte tilladt)
    • Absolut neutrofiltal ≥1,5 × 10^9/L
    • Protrombintid (PT) og partiel tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​× den øvre grænse for normal (ULN), undtagen for patienter på coumadin-derivative antikoagulantia eller anden lignende antikoagulantbehandling, som skal have PT-international normalized ratio (INR) inden for terapeutisk rækkevidde, som efterforskeren skønner passende.
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min som beregnet ved hjælp af den modificerede Cockcroft-Gault-ligning; bekræftelse af kreatininclearance er kun påkrævet, når kreatinin er >1,5 × ULN.
    • ASAT/ALT ≤3 × ULN (hvis levermetastaser er til stede, ≤5 × ULN)
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​× ULN hvis ingen levermetastaser eller < 3 × ULN ved tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom eller levermetastaser
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
13. Mandlige patienter med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal bruge to former for acceptabel prævention, inklusive én barrieremetode, under deres deltagelse i undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter sidste dosis. Mandlige patienter skal også afstå fra at donere sæd under deres deltagelse i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

Eksklusionskriterier for del A og B (HER2-negative) og Del Z (HER2-positive) kohorter:

1. Behandling med et af følgende:

   • Enhver systemisk anti-cancer kemoterapi, små molekyler, biologiske, hormonale midler eller immun checkpoint inhibitor terapi fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk undersøgelse inden for 21 dage før den første dosis af U3-1402.
   • Forudgående behandling med ethvert HER3-målemiddel
   • Større operation (eksklusive placering af vaskulær adgang) inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemiddelbehandling
   • Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesmedicinsk behandling, eller palliativ strålebehandling inden for 2 uger efter den første dosis af studiemedicinsk behandling
   • Chloroquin/hydroxychloroquin ≤14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemiddelbehandling.
2. Har nogen overfølsomhed over for lægemiddelstoffer eller inaktive ingredienser i lægemiddelprodukt.
3. Har nogen historie med ILD (herunder lungefibrose eller strålingspneumonitis), har klinisk signifikant ILD eller er mistænkt for at have en sådan sygdom ved billeddannelse under screening. Hvis billeddiagnostiske fund sandsynligvis ikke indikerer en historie med lungebetændelse, bør investigator diskutere overvejelserne med lægemonitoren om potentiel tilmelding og nedskrive begrundelsen i kildedokumentationen.

4. Klinisk alvorlig pulmonal kompromittering (baseret på investigators vurdering) som følge af interkurrente lungesygdomme, herunder, men ikke begrænset til:

   1. enhver underliggende lungesygdom (f.eks. lungeemboli, svær astma, svær kronisk obstruktiv lungesygdom, restriktiv lungesygdom, pleural effusion)
   2. enhver autoimmun, bindevævs- eller inflammatorisk lidelse med lungepåvirkning (f.eks. reumatoid arthritis, Sjögrens syndrom, sarkoidose)

   ELLER tidligere pneumonektomi

5. Med undtagelse af alopeci, enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 eller baseline på tidspunktet for start af studiebehandlingen. Bemærk: Patienter med kronisk grad 2-toksicitet, som er asymptomatiske eller behandles tilstrækkeligt med stabil medicin, kan være berettigede med godkendelse af den medicinske monitor.
6. Leptomeningeale metastaser eller rygmarvskompression på grund af sygdom
7. Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide, mens de er i undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste administration af undersøgelsesbehandlingen
8. Mænd, der planlægger at blive far til et barn, mens de er i undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter sidste indgivelse af undersøgelsesbehandling

9. Ethvert af følgende hjertekriterier i øjeblikket eller inden for de sidste 6 måneder:

   • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) forlængelse til >470 ms for kvinder og >450 ms for mænd i tre på hinanden følgende screeningsmålinger
   • Alle klinisk vigtige abnormiteter (som vurderet af investigator) i rytme, overledning eller morfologi af hvilende elektrokardiogrammer (EKG'er), f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok
   • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association ≥ Grade 2 [Bilag D])
   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år
   • Patienter med en venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 %
10. Har kendt klinisk signifikant hornhindesygdom fra tidligere behandlinger såsom lægemiddelinduceret keratitis
11. Får kroniske systemiske kortikosteroider doseret med >10 mg prednison eller tilsvarende antiinflammatorisk aktivitet eller enhver form for immunsuppressiv terapi forud for cyklus 1 dag 1. Patienter, der har behov for brug af bronkodilatatorer, inhalerede eller topiske steroider eller lokale steroidinjektioner kan inkluderes i Studiet.
12. Som vurderet af investigator, ethvert bevis på alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes mellitus, aktive blødningsdiateser eller aktiv infektion, inklusive hepatitis B, hepatitis C og human immundefektvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet.
13. Tilstedeværelse af andre aktive invasive kræftformer end den, der blev behandlet i denne undersøgelse inden for 3 år før screening, undtagen passende behandlet basalcellekarcinom i huden, in situ karcinom i livmoderhalsen eller andre lokale tumorer, der anses for helbredt ved lokal behandling

14. Psykologiske, familiære, sociologiske eller geografiske forhold, der ikke tillader overholdelse af protokollen og/eller opfølgningsprocedurer, der er beskrevet i protokollen.

    Yderligere ekskluderingskriterier kun for del A og B (HER2-negative) kohorter:

15. Tidligere behandling med et antistoflægemiddelkonjugat, der består af et exatecanderivat, der er en topoisomerase I-hæmmer (f.eks. T-DXd, DS-1062a og DS-7300a)

16. Patienter med HER2+ brystkræft i henhold til ASCO-CAP retningslinjer

    Yderligere ekskluderingskriterier kun for del Z (HER2-positiv) kohorte:

17. Behandling med et af følgende:

    • Tidligere behandling med et antistoflægemiddelkonjugat, der består af et exatecanderivat, der er en topoisomerase I-hæmmer undtagen T-DXd
    • Forudgående behandling med T-DXd inden for 4 uger før den første dosis af U3-1402
18. Ukontrolleret eller signifikant kardiovaskulær sygdom, inklusive anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før indskrivning
19. En alvorlig reaktion eller alvorlige tolerabilitetsproblemer, der gjorde det nødvendigt at stoppe behandlingen med T-DXd
20. Eventuelle uafklarede toksiciteter fra tidligere behandling med T-DXd.