Um estudo de U3-1402 em indivíduos com câncer de mama metastático

Critério de inclusão:

Os pacientes devem atender aos seguintes critérios para serem incluídos no estudo de pesquisa:

1. Consentimento informado por escrito, de acordo com as diretrizes locais, assinado e datado pelo paciente ou por um responsável legal antes da realização de quaisquer procedimentos específicos do estudo, amostragem ou análises
2. Mulheres e homens com pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do termo de consentimento informado (TCLE)
3. Câncer de mama localmente avançado ou metastático documentado histologicamente
4. Pacientes com câncer de mama triplo negativo devem ter recebido pelo menos 1, mas não mais do que 3 linhas anteriores de quimioterapia no cenário metastático
5. Somente pacientes das partes A e B (HER2-negativo, ER-positivo): pacientes com câncer de mama HR+ devem ter recebido tratamento prévio com terapia endócrina + inibidor de CDK 4/6. Sem limite para regimes de terapia endócrina anteriores, mas não mais do que 2 regimes de quimioterapia anteriores no cenário metastático
6. Os pacientes da Parte Z só devem ter expressão positiva de HER2 documentada de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists com base em testes locais.
7. Os pacientes da Parte Z só devem ter feito tratamento prévio com pelo menos 2 terapias anti-HER2, 1 das quais deve ser T-DXd. Esses pacientes devem ter sofrido progressão da doença após receber T-DXd.
8. Doença mensurável por Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (doença apenas óssea excluída)
9. Os pacientes que receberam radiação ou cirurgia para metástases cerebrais são elegíveis se a terapia foi concluída ≥4 semanas antes do início do tratamento do estudo (2 semanas para pacientes que receberam radioterapia paliativa), não há evidência de progressão da doença do sistema nervoso central em uma varredura ou sintomas neurológicos leves, e não há necessidade de terapia crônica com corticosteroides para o tratamento de metástases cerebrais
10. Vontade de se submeter a biópsia pré-tratamento e biópsias durante o tratamento. Deve ter um tumor passível de biópsia pré-tratamento (a menos que o tecido arquivado esteja disponível e tenha sido obtido dentro de 2 meses antes do início do tratamento) e biópsia durante o tratamento (exclui lesões ósseas e lesões previamente irradiadas).
11. Pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1

12. Tem função orgânica adequada dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo, definido como:

    • Contagem de plaquetas ≥100 × 10^9/L
    • Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL (transfusão e/ou suporte de fator de crescimento permitido)
    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L
    • Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN), exceto para pacientes em uso de anticoagulantes derivados de coumadina ou outra terapia anticoagulante semelhante, que devem ter relação normalizada internacional (INR) entre PT e faixa terapêutica conforme considerado apropriado pelo investigador.
    • Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min, calculada usando a equação modificada de Cockcroft-Gault; a confirmação da depuração da creatinina só é necessária quando a creatinina é >1,5 × LSN.
    • AST/ALT ≤3 × LSN (se houver metástases hepáticas, ≤5 × LSN)
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN se não houver metástases hepáticas ou < 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada ou metástases hepáticas
    • Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL
13. Pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar e pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem usar duas formas de contracepção aceitáveis, incluindo um método de barreira, durante sua participação no estudo e por pelo menos 7 meses após a última dose. Os pacientes do sexo masculino também devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

Critérios de exclusão para as coortes Parte A e B (HER2-negativo) e Parte Z (HER2-positivo):

1. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

   • Qualquer quimioterapia sistêmica anticancerígena, molécula pequena, agente biológico, hormonal ou terapia com inibidor de checkpoint imunológico de um regime de tratamento anterior ou estudo clínico dentro de 21 dias antes da primeira dose de U3-1402.
   • Tratamento prévio com qualquer agente de direcionamento de HER3
   • Cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo
   • Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo, ou radioterapia paliativa dentro de 2 semanas após a primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo
   • Cloroquina/hidroxicloroquina ≤14 dias antes da primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo.
2. Tem qualquer hipersensibilidade a substâncias medicamentosas ou ingredientes inativos em medicamentos.
3. Tem qualquer história de DPI (incluindo fibrose pulmonar ou pneumonite por radiação), tem DPI clinicamente significativa ou há suspeita de ter tal doença por imagem durante a triagem. Se for improvável que os achados de imagem indiquem um histórico de pneumonite, o investigador deve discutir as considerações com o monitor médico sobre possível inscrição e registrar o raciocínio na documentação de origem.

4. Comprometimento pulmonar clinicamente grave (com base na avaliação do investigador) resultante de doenças pulmonares intercorrentes, incluindo, entre outros:

   1. qualquer distúrbio pulmonar subjacente (por exemplo, embolia pulmonar, asma grave, doença pulmonar obstrutiva crônica grave, doença pulmonar restritiva, derrame pleural)
   2. qualquer tecido conjuntivo autoimune ou distúrbio inflamatório com envolvimento pulmonar (por exemplo, artrite reumatóide, síndrome de Sjögren, sarcoidose)

   OU pneumonectomia prévia

5. Com exceção da alopecia, quaisquer toxicidades não resolvidas da terapia anterior maior do que os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) Grau 1 ou linha de base no momento do início do tratamento do estudo. Observação: pacientes com toxicidades crônicas de Grau 2 que são assintomáticos ou adequadamente controlados com medicação estável podem ser elegíveis com aprovação do Monitor Médico.
6. Metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinhal devido a doença
7. Mulheres que estão grávidas, amamentando ou planejam engravidar durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última administração do tratamento do estudo
8. Homens que planejam ser pais durante o estudo e por pelo menos 7 meses após a última administração do tratamento do estudo

9. Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos atualmente ou nos últimos 6 meses:

   • Média do intervalo QT corrigido em repouso usando o prolongamento da fórmula de Fridericia (QTcF) para > 470 ms para mulheres e > 450 ms para homens em três medições de triagem sucessivas
   • Quaisquer anormalidades clinicamente importantes (conforme avaliadas pelo investigador) no ritmo, condução ou morfologia dos eletrocardiogramas (ECGs) em repouso, por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau
   • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association ≥ Grau 2 [Apêndice D])
   • Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do intervalo QTc ou risco de eventos arrítmicos, como insuficiência cardíaca, hipocalemia, síndrome do QT longo congênito, história familiar de síndrome do QT longo ou morte súbita inexplicável antes dos 40 anos de idade
   • Pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%
10. Tem doença da córnea clinicamente significativa conhecida de terapias anteriores, como ceratite induzida por drogas
11. Está recebendo corticosteroides sistêmicos crônicos com dosagem >10 mg de prednisona ou atividade anti-inflamatória equivalente ou qualquer forma de terapia imunossupressora antes do Ciclo 1, Dia 1. o estudo.
12. A julgar pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada, diabetes mellitus não controlada, diáteses hemorrágicas ativas ou infecção ativa, incluindo hepatite B, hepatite C e vírus da imunodeficiência humana. A triagem para condições crônicas não é necessária.
13. Presença de outros cânceres invasivos ativos além do tratado neste estudo dentro de 3 anos antes da triagem, exceto carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma in situ do colo do útero ou outros tumores locais considerados curados pelo tratamento local

14. Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo e/ou procedimentos de acompanhamento descritos no protocolo.

    Critérios de exclusão adicionais apenas para as coortes Parte A e B (HER2-negativo):

15. Tratamento prévio com um conjugado anticorpo-droga que consiste em um derivado de exatecano que é um inibidor da topoisomerase I (por exemplo, T-DXd, DS-1062a e DS-7300a)

16. Pacientes com câncer de mama HER2+ de acordo com as diretrizes da ASCO-CAP

    Critérios de exclusão adicionais apenas para coorte Parte Z (HER2-positivo):

17. Tratamento com qualquer um dos seguintes:

    • Tratamento prévio com um conjugado anticorpo-droga que consiste em um derivado de exatecano que é um inibidor da topoisomerase I, exceto T-DXd
    • Tratamento prévio com T-DXd dentro de 4 semanas antes da primeira dose de U3-1402
18. Doença cardiovascular não controlada ou significativa, incluindo história de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição
19. Uma reação grave ou problemas graves de tolerabilidade que exigiram a interrupção do tratamento com T-DXd
20. Quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anterior com T-DXd.