Studie U3-1402 u subjektů s metastatickým karcinomem prsu

Kritéria pro zařazení:

Aby byli pacienti zařazeni do výzkumné studie, musí splňovat následující kritéria:

1. Písemný informovaný souhlas podle místních směrnic, podepsaný a datovaný pacientem nebo zákonným zástupcem před provedením jakýchkoli postupů, odběrů vzorků nebo analýz specifických pro studii
2. Ženy a muži ve věku alespoň 18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu (ICF)
3. Histologicky dokumentovaný lokálně pokročilý nebo metastazující karcinom prsu
4. Pacientky s trojnásobně negativním karcinomem prsu by měly podstoupit alespoň 1, ale ne více než 3 předchozí linie chemoterapie u metastatického onemocnění
5. Pouze pacienti částí A a B (HER2-negativní, ER-pozitivní): Pacientky s HR+ karcinomem prsu by měly být předtím léčeny endokrinní terapií + CDK 4/6 inhibitorem. Bez omezení na předchozí režimy endokrinní terapie, ale ne více než 2 předchozí režimy chemoterapie u metastatického onemocnění
6. Pouze pacienti s částí Z by měli mít zdokumentovanou HER2-pozitivní expresi podle pokynů Americké společnosti klinické onkologie – College of American Pathologists na základě místního testování.
7. Pacienti pouze v části Z by měli mít předchozí léčbu alespoň 2 anti-HER2 terapiemi, z nichž 1 musí být T-DXd. U těchto pacientů muselo dojít po podání T-DXd k progresi onemocnění.
8. Měřitelné onemocnění na odpověď Kritéria hodnocení u solidních nádorů (RECIST) v1.1 (kromě onemocnění pouze kostí)
9. Pacienti, kteří podstoupili ozařování nebo chirurgický zákrok kvůli mozkovým metastázám, jsou způsobilí, pokud byla léčba dokončena ≥ 4 týdny před zahájením studijní léčby (2 týdny u pacientů, kteří podstoupili paliativní radiační terapii), na skenu není žádný důkaz progrese onemocnění centrálního nervového systému nebo mírné neurologické symptomy a není potřeba chronické kortikosteroidní terapie pro léčbu mozkových metastáz
10. Ochota podstoupit biopsii před léčbou a biopsie během léčby. Musí mít nádor přístupný biopsii před léčbou (pokud není dostupná archivovaná tkáň a nebyla získána během 2 měsíců před zahájením léčby) a biopsii během léčby (nezahrnuje kostní léze a dříve ozářené léze).
11. Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1

12. Má dostatečnou orgánovou funkci do 7 dnů před zahájením studijní léčby, definovanou jako:

    • Počet krevních destiček ≥100 × 10^9/l
    • Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (povolena transfuze a/nebo podpora růstovým faktorem)
    • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 10^9/l
    • Protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN), s výjimkou pacientů na kumadinových derivátech antikoagulancia nebo jiné podobné antikoagulační léčbě, kteří musí mít PT-mezinárodní normalizovaný poměr (INR) v rámci terapeutické rozmezí, které zkoušející považuje za vhodné.
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min, jak bylo vypočteno pomocí modifikované Cockcroft-Gaultovy rovnice; potvrzení clearance kreatininu je vyžadováno pouze tehdy, když je kreatinin > 1,5 × ULN.
    • AST/ALT ≤ 3 × ULN (pokud jsou přítomny jaterní metastázy, ≤ 5 × ULN)
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy nebo < 3 × ULN v přítomnosti zdokumentovaného Gilbertova syndromu nebo jaterních metastáz
    • Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl
13. Od pacientů mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku a pacientek ve fertilním věku se vyžaduje, aby během své účasti ve studii a po dobu nejméně 7 měsíců po poslední dávce používali dvě formy přijatelné antikoncepce, včetně jedné bariérové ​​metody. Mužští pacienti se také musí během své účasti ve studii zdržet darování spermatu.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

Kritéria vyloučení pro kohorty části A a B (HER2-negativní) a části Z (HER2-pozitivní):

1. Léčba kterýmkoli z následujících:

   • Jakákoli systémová protinádorová chemoterapie, malá molekula, biologická, hormonální léčba nebo léčba inhibitorem imunitního kontrolního bodu z předchozího léčebného režimu nebo klinické studie během 21 dnů před první dávkou U3-1402.
   • Předchozí léčba jakýmkoli HER3 cíleným činidlem
   • Velký chirurgický zákrok (kromě umístění cévního vstupu) do 4 týdnů od první dávky léčby studovaným lékem
   • Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce léčby studovaným léčivem nebo paliativní radiační terapie do 2 týdnů po první dávce léčby studovaným léčivem
   • Chlorochin/hydroxychlorochin ≤ 14 dní před první dávkou léčby studovaným léčivem.
2. Má jakoukoli přecitlivělost na léčivé látky nebo neaktivní složky v léčivém produktu.
3. Má v anamnéze ILD (včetně plicní fibrózy nebo radiační pneumonitidy), má klinicky významnou intersticiální plicní chorobu nebo je u něj podezření na takové onemocnění podle zobrazení během screeningu. Pokud je nepravděpodobné, že by zobrazovací nálezy naznačovaly anamnézu pneumonitidy, měl by zkoušející projednat úvahy s lékařským monitorem o možném zařazení a zaznamenat zdůvodnění do zdrojové dokumentace.

4. Klinicky závažné plicní postižení (na základě hodnocení zkoušejícího) vyplývající z interkurentních plicních onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

   1. jakákoli základní plicní porucha (např. plicní embolie, těžké astma, těžká chronická obstrukční plicní nemoc, restriktivní plicní onemocnění, pleurální výpotek)
   2. jakékoli autoimunitní onemocnění, onemocnění pojivové tkáně nebo zánětlivé onemocnění s postižením plic (např. revmatoidní artritida, Sjögrenův syndrom, sarkoidóza)

   NEBO předchozí pneumonektomie

5. S výjimkou alopecie, jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grade 1 nebo baseline v době zahájení studie studie. Poznámka: Pacienti s chronickou toxicitou 2. stupně, kteří jsou asymptomatičtí nebo jsou adekvátně léčeni stabilní medikací, mohou být způsobilí se souhlasem Medical Monitor.
6. Leptomeningeální metastázy nebo komprese míchy v důsledku onemocnění
7. Ženy, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během studie a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studijní léčby
8. Muži, kteří plánují zplodit dítě během studie a po dobu alespoň 7 měsíců po posledním podání studijní léčby

9. Kterékoli z následujících srdečních kritérií aktuálně nebo v posledních 6 měsících:

   • Průměrný klidový korigovaný QT interval pomocí Fridericiova vzorce (QTcF) prodloužení na > 470 ms u žen a > 450 ms u mužů ve třech po sobě jdoucích screeningových měřeních
   • Jakékoli klinicky významné abnormality (jak zhodnotil zkoušející) v rytmu, vedení nebo morfologii klidových elektrokardiogramů (EKG), např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně
   • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association ≥ 2. stupeň [příloha D])
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let
   • Pacienti s ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 50 %
10. Má známé klinicky významné onemocnění rohovky z předchozích terapií, jako je keratitida vyvolaná léky
11. Dostává chronické systémové kortikosteroidy v dávce >10 mg prednisonu nebo ekvivalentní protizánětlivé aktivity nebo jakoukoli formu imunosupresivní terapie před cyklem 1 Den 1. Pacienti, kteří vyžadují použití bronchodilatancií, inhalačních nebo topických steroidů nebo lokální injekce steroidů studie.
12. Jak posoudil Zkoušející, jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetes mellitus, aktivní krvácivé diatézy nebo aktivní infekce, včetně hepatitidy B, hepatitidy C a viru lidské imunodeficience. Screening na chronické stavy není nutný.
13. Přítomnost jiných aktivních invazivních nádorů jiných než těch, které byly léčeny v této studii během 3 let před screeningem, kromě vhodně léčeného bazaliomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiných lokálních nádorů považovaných za vyléčené lokální léčbou

14. Psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které neumožňují dodržování protokolu a/nebo následných postupů uvedených v protokolu.

    Další kritéria vyloučení pouze pro kohorty části A a B (HER2-negativní):

15. Předchozí léčba konjugátem protilátka-lék, který se skládá z derivátu exatekanu, který je inhibitorem topoizomerázy I (např. T-DXd, DS-1062a a DS-7300a)

16. Pacientky s HER2+ karcinomem prsu podle pokynů ASCO-CAP

    Další kritéria vyloučení pouze pro kohortu podle části Z (pozitivní HER2):

17. Léčba kterýmkoli z následujících:

    • Předchozí léčba konjugátem protilátka-léčivo, který se skládá z derivátu exatekanu, který je inhibitorem topoizomerázy I kromě T-DXd
    • Předchozí léčba T-DXd během 4 týdnů před první dávkou U3-1402
18. Nekontrolované nebo významné kardiovaskulární onemocnění, včetně anamnézy infarktu myokardu během 6 měsíců před zařazením
19. Závažná reakce nebo závažné problémy se snášenlivostí, které si vyžádaly ukončení léčby T-DXd
20. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí léčby T-DXd.