Az U3-1402 vizsgálata áttétes emlőrákos alanyokon

Bevételi kritériumok:

A betegeknek a következő kritériumoknak kell megfelelniük ahhoz, hogy részt vehessenek a kutatásban:

1. A helyi irányelveknek megfelelő írásos beleegyezés, amelyet a beteg vagy törvényes gyám írt alá és keltezett bármilyen vizsgálatspecifikus eljárás, mintavétel vagy elemzés elvégzése előtt
2. Nők és férfiak a tájékozott beleegyező nyilatkozat (ICF) aláírásának időpontjában legalább 18 évesek
3. Szövettanilag dokumentált lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák
4. A hármas negatív emlőrákos betegeknek legalább 1, de legfeljebb 3 korábbi kemoterápiás kezelésben kell részesülniük metasztatikus környezetben.
5. Csak A és B rész (HER2-negatív, ER-pozitív) betegek: A HR+ emlőrákos betegeknek előzetesen endokrin terápiával + CDK 4/6 gátlóval kell kezelniük. Nincs korlátozás a korábbi endokrin terápiás sémákra, de legfeljebb 2 korábbi kemoterápiás séma metasztatikus környezetben
6. Csak a Z részből származó betegeknek dokumentálniuk kell a HER2-pozitív expressziót az American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists iránymutatásai szerint, helyi vizsgálatokon alapulóan.
7. Csak a Z részből származó betegeket előzetesen legalább 2 anti-HER2 terápiával kellett kezelni, amelyek közül az egyiknek T-DXd-nek kell lennie. Ezeknek a betegeknek a betegség progresszióját kell tapasztalniuk a T-DXd beadását követően.
8. Mérhető betegség válaszonkénti értékelési kritériumai szilárd daganatokban (RECIST) v1.1 (csak csontbetegség kizárva)
9. Az agyi áttétek miatt sugárkezelésen vagy műtéten átesett betegek akkor jogosultak a kezelésre, ha a terápiát a vizsgálati kezelés megkezdése előtt ≥4 héttel befejezték (2 héttel a palliatív sugárkezelésben részesült betegeknél), és a szkennelés során nincs bizonyíték a központi idegrendszeri betegség progressziójára. vagy enyhe neurológiai tünetek, és nincs szükség krónikus kortikoszteroid kezelésre az agyi metasztázisok kezelésére
10. Hajlandóság a kezelés előtti biopsziára és a kezelés alatti biopsziára. Olyan daganattal kell rendelkeznie, amely alkalmas a kezelés előtti biopsziára (kivéve, ha rendelkezésre áll archivált szövet, amelyet a kezelés megkezdése előtt 2 hónapon belül szereztek be) és a kezelés alatti biopsziát (kivéve a csontsérüléseket és a korábban besugárzott elváltozásokat).
11. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítmény-státusz pontszáma 0 vagy 1

12. Megfelelő szervműködéssel rendelkezik a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül, a következőképpen definiálva:

    • Thrombocytaszám ≥100 × 10^9/L
    • Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dl (transzfúzió és/vagy növekedési faktor támogatás megengedett)
    • Abszolút neutrofilszám ≥1,5 × 10^9/l
    • A protrombin idő (PT) és a parciális tromboplasztin idő (PTT) ≤ a normál felső határának (ULN) 1,5-szerese, kivéve a kumadin-származék antikoaguláns vagy más hasonló antikoaguláns terápiában részesülő betegeket, akiknél a PT-nemzetközi normalizált aránynak (INR) belül kell lennie a vizsgáló által megfelelőnek ítélt terápiás tartományban.
    • Szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc, a módosított Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva; a kreatinin-clearance megerősítése csak akkor szükséges, ha a kreatinin > 1,5 × ULN.
    • AST/ALT ≤3 × ULN (ha májmetasztázisok vannak jelen, ≤5 × ULN)
    • Összes bilirubin ≤1,5 ​​× ULN, ha nincs májmetasztázis, vagy < 3 × ULN dokumentált Gilbert-szindróma vagy májmetasztázisok jelenlétében
    • Szérum albumin ≥ 2,5 g/dl
13. A fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfibetegeknek és a fogamzóképes korú nőbetegeknek két elfogadható fogamzásgátlási formát kell alkalmazniuk, beleértve az egyik barrier-elvű módszert is, a vizsgálatban való részvételük során és legalább 7 hónapig az utolsó adag beadását követően. A férfi betegeknek szintén tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától, amíg részt vesznek a vizsgálatban.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

Kizárási kritériumok az A és B rész (HER2-negatív) és Z-rész (HER2-pozitív) kohorszokhoz:

1. Kezelés a következők bármelyikével:

   • Bármilyen szisztémás rákellenes kemoterápia, kis molekulájú, biológiai, hormonális szer vagy immunkontroll-gátló terápia egy korábbi kezelési rendből vagy klinikai vizsgálatból az U3-1402 első adagját megelőző 21 napon belül.
   • Előzetes kezelés bármely HER3 célzó szerrel
   • Nagy műtét (kivéve a vaszkuláris hozzáférés elhelyezését) a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagját követő 4 héten belül
   • Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ában vagy széles sugárzónában a vizsgált gyógyszeres kezelés első dózisát követő 4 héten belül, vagy palliatív sugárterápia a vizsgált gyógyszeres kezelés első dózisát követő 2 héten belül
   • Klorokin/hidroxiklorokin ≤14 nappal a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagja előtt.
2. Bármilyen túlérzékeny a gyógyszer hatóanyagaira vagy a gyógyszerkészítményben lévő inaktív összetevőkre.
3. Bármilyen anamnézisében szerepel ILD (beleértve a tüdőfibrózist vagy a sugárfertőzést is), klinikailag jelentős ILD-ben szenved, vagy a szűrés során végzett képalkotás alapján ilyen betegségre gyanakszik. Ha a képalkotó leletek valószínűleg nem utalnak tüdőgyulladásra, akkor a vizsgálónak meg kell beszélnie az orvosi megfigyelővel a lehetséges felvétellel kapcsolatos szempontokat, és rögzítenie kell az indoklást a forrásdokumentációban.

4. Klinikailag súlyos tüdőkárosodás (a vizsgáló értékelése alapján), amely egyidejű tüdőbetegségekből ered, beleértve, de nem kizárólagosan:

   1. bármely mögöttes tüdőbetegség (pl. tüdőembólia, súlyos asztma, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegség, restriktív tüdőbetegség, pleurális folyadékgyülem)
   2. bármilyen autoimmun, kötőszöveti vagy tüdőérintettséggel járó gyulladásos betegség (pl. rheumatoid arthritis, Sjögren-szindróma, szarkoidózis)

   VAGY korábbi pneumonectomia

5. Az alopecia kivételével, a korábbi kezelésből eredő minden megoldatlan toxicitás, amely nagyobb, mint a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 1. fokozat vagy kiindulási érték a vizsgálati kezelés megkezdésekor. Megjegyzés: Azok a krónikus 2. fokozatú toxicitásban szenvedő betegek, akik tünetmentesek vagy stabil gyógyszerekkel megfelelően kezeltek, a Medical Monitor jóváhagyásával jogosultak lehetnek.
6. Leptomeningealis metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió betegség következtében
7. Olyan nők, akik terhesek, szoptatnak vagy teherbe esni terveznek a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után legalább 7 hónapig
8. Férfiak, akik gyermeknemzést terveznek a vizsgálat ideje alatt és a vizsgálati kezelés utolsó beadása után legalább 7 hónapig

9. A következő szívkritériumok bármelyike ​​jelenleg vagy az elmúlt 6 hónapban:

   • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum a Fridericia-képlet (QTcF) meghosszabbításával nőknél >470 ms-ra és férfiaknál >450 ms-ra három egymást követő szűrési mérésben
   • A nyugalmi elektrokardiogramok (EKG-k) ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában bármilyen klinikailag fontos eltérés (a vizsgáló értékelése szerint), pl. teljes bal oldali köteg elágazás blokk, harmadik fokú szívblokk
   • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association ≥ 2. fokozat [D függelék])
   • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hipokalémia, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családban vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál
   • Olyan betegek, akiknél a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50%
10. Klinikailag jelentős szaruhártya-betegség ismert korábbi terápiákból, például gyógyszer okozta keratitisből
11. Az 1. ciklus 1. napja előtt krónikus szisztémás kortikoszteroidokat kap >10 mg prednizonban vagy azzal egyenértékű gyulladáscsökkentő hatással, vagy bármilyen immunszuppresszív terápiát kap. Azok a betegek, akiknek hörgőtágító, inhalációs vagy helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók alkalmazására van szükség a tanulmány.
12. A vizsgáló megítélése szerint súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségekre utaló jelek, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást, a kontrollálatlan diabetes mellitusat, az aktív vérzéses diatézist vagy az aktív fertőzést, beleértve a hepatitis B-t, hepatitis C-t és a humán immunhiány vírust. A krónikus betegségek szűrése nem szükséges.
13. A szűrést megelőző 3 éven belül az ebben a vizsgálatban kezelttől eltérő egyéb aktív invazív rákos megbetegedések jelenléte, kivéve a megfelelően kezelt bazálissejtes bőrkarcinómát, a méhnyak in situ karcinómáját vagy más helyi kezeléssel gyógyultnak tekintett helyi daganatokat

14. Pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi körülmények, amelyek nem teszik lehetővé a protokollnak és/vagy a protokollban vázolt nyomon követési eljárásoknak való megfelelést.

    További kizárási kritériumok csak az A és B rész (HER2-negatív) kohorszokhoz:

15. Előzetes kezelés antitest-gyógyszer-konjugátummal, amely egy topoizomeráz I-gátló exatekán-származékból áll (például T-DXd, DS-1062a és DS-7300a)

16. HER2+ emlőrákos betegek az ASCO-CAP irányelvei szerint

    További kizárási feltételek csak a Z rész (HER2-pozitív) kohorszhoz:

17. Kezelés a következők bármelyikével:

    • Előzetes kezelés antitest gyógyszerkonjugátummal, amely exatekán származékból áll, amely topoizomeráz I gátló, kivéve a T-DXd
    • Előzetes T-DXd kezelés az U3-1402 első adagját megelőző 4 héten belül
18. Nem kontrollált vagy jelentős szív- és érrendszeri betegség, beleértve a kórelőzményben szereplő szívinfarktust a beiratkozás előtti 6 hónapon belül
19. Súlyos reakció vagy súlyos tolerálhatósági problémák, amelyek szükségessé tették a T-DXd-kezelés leállítását
20. Bármilyen megoldatlan toxicitás a korábbi T-DXd-kezelésből.