Un estudio de U3-1402 en sujetos con cáncer de mama metastásico

Criterios de inclusión:

Los pacientes deben cumplir con los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio de investigación:

1. Consentimiento informado por escrito, de acuerdo con las pautas locales, firmado y fechado por el paciente o por un tutor legal antes de la realización de cualquier procedimiento, muestreo o análisis específicos del estudio.
2. Mujeres y hombres mayores de 18 años al momento de la firma del formulario de consentimiento informado (ICF)
3. Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado documentado histológicamente
4. Las pacientes con cáncer de mama triple negativo deben haber recibido al menos 1 pero no más de 3 líneas previas de quimioterapia en el entorno metastásico.
5. Pacientes de las Partes A y B (HER2 negativo, ER positivo): los pacientes con cáncer de mama HR+ deben haber recibido tratamiento previo con terapia endocrina + inhibidor de CDK 4/6. Sin límite para los regímenes de terapia endocrina anteriores, pero no más de 2 regímenes de quimioterapia previos en el entorno metastásico
6. Los pacientes de la Parte Z solo deben tener una expresión positiva de HER2 documentada según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica - Colegio de Patólogos Estadounidenses basadas en pruebas locales.
7. Los pacientes de la Parte Z solo deben haber recibido tratamiento previo con al menos 2 terapias anti-HER2, 1 de las cuales debe ser T-DXd. Estos pacientes deben haber experimentado una progresión de la enfermedad después de recibir T-DXd.
8. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 (enfermedad solo ósea excluida)
9. Los pacientes que recibieron radiación o cirugía por metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó ≥4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio (2 semanas para pacientes que recibieron radioterapia paliativa), no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central en una exploración o síntomas neurológicos leves, y no se requiere terapia crónica con corticosteroides para el tratamiento de metástasis cerebrales
10. Disposición a someterse a una biopsia previa al tratamiento y biopsias durante el tratamiento. Debe tener un tumor susceptible de biopsia previa al tratamiento (a menos que el tejido archivado esté disponible y se haya obtenido dentro de los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento) y biopsia durante el tratamiento (excluye lesiones óseas y lesiones previamente irradiadas).
11. Puntaje de estado de rendimiento de 0 o 1 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)

12. Tiene una función orgánica adecuada dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, definida como:

    • Recuento de plaquetas ≥100 × 10^9/L
    • Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL (se permite transfusión y/o soporte de factor de crecimiento)
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10^9/L
    • Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤1,5 ​​× el límite superior normal (ULN), excepto para pacientes con anticoagulantes derivados de cumadina u otra terapia anticoagulante similar, que deben tener PT-índice internacional normalizado (INR) dentro de rango terapéutico que el investigador considere apropiado.
    • Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min calculado mediante la ecuación modificada de Cockcroft-Gault; la confirmación del aclaramiento de creatinina solo se requiere cuando la creatinina es >1,5 × LSN.
    • AST/ALT ≤3 × ULN (si hay metástasis hepáticas, ≤5 × ULN)
    • Bilirrubina total ≤1,5 ​​× ULN si no hay metástasis hepáticas o < 3 × ULN en presencia de síndrome de Gilbert documentado o metástasis hepáticas
    • Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl
13. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil y las pacientes femeninas en edad fértil deben utilizar dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en el estudio y durante al menos 7 meses después de la última dosis. Los pacientes varones también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio.

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

Criterios de exclusión para las cohortes de la Parte A y B (HER2 negativo) y la Parte Z (HER2 positivo):

1. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

   • Cualquier quimioterapia anticancerosa sistémica, molécula pequeña, biológico, agente hormonal o terapia con inhibidores del punto de control inmunitario de un régimen de tratamiento previo o estudio clínico dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis de U3-1402.
   • Tratamiento previo con cualquier agente dirigido a HER3
   • Cirugía mayor (excluyendo la colocación de un acceso vascular) dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio
   • Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio, o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio
   • Cloroquina/hidroxicloroquina ≤14 días antes de la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio.
2. Tiene alguna hipersensibilidad a sustancias farmacéuticas o ingredientes inactivos en productos farmacéuticos.
3. Tiene antecedentes de ILD (incluida la fibrosis pulmonar o la neumonitis por radiación), tiene ILD clínicamente significativa o se sospecha que tiene dicha enfermedad según las imágenes durante la detección. Si es poco probable que los resultados de las imágenes indiquen un historial de neumonitis, entonces el investigador debe analizar las consideraciones con el monitor médico sobre la posible inscripción y registrar el razonamiento en la documentación de origen.

4. Compromiso pulmonar clínicamente grave (basado en la evaluación del investigador) como resultado de enfermedades pulmonares intercurrentes que incluyen, entre otras:

   1. cualquier trastorno pulmonar subyacente (p. ej., embolia pulmonar, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural)
   2. cualquier trastorno autoinmunitario, del tejido conjuntivo o inflamatorio con afectación pulmonar (p. ej., artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis)

   O neumonectomía previa

5. Con la excepción de la alopecia, cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior mayor que los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) de Grado 1 o de referencia en el momento de comenzar el tratamiento del estudio. Nota: los pacientes con toxicidades crónicas de grado 2 que estén asintomáticos o que se manejen adecuadamente con medicación estable pueden ser elegibles con la aprobación del Monitor Médico.
6. Metástasis leptomeníngeas o compresión de la médula espinal por enfermedad
7. Mujeres que están embarazadas, amamantando o planean quedar embarazadas durante el estudio y durante al menos 7 meses después de la última administración del tratamiento del estudio.
8. Hombres que planean engendrar un hijo mientras están en el estudio y durante al menos 7 meses después de la última administración del tratamiento del estudio

9. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos actualmente o en los últimos 6 meses:

   • Prolongación media del intervalo QT corregido en reposo usando la fórmula de Fridericia (QTcF) a >470 ms para mujeres y >450 ms para hombres en tres mediciones de detección sucesivas
   • Cualquier anomalía clínicamente importante (según la evaluación del investigador) en el ritmo, la conducción o la morfología de los electrocardiogramas (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado
   • Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association ≥ Grado 2 [Apéndice D])
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años.
   • Pacientes con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50%
10. Ha conocido una enfermedad corneal clínicamente significativa de terapias anteriores, como la queratitis inducida por fármacos.
11. Está recibiendo corticosteroides sistémicos crónicos en dosis de >10 mg de prednisona o actividad antiinflamatoria equivalente o cualquier forma de terapia inmunosupresora antes del Día 1 del Ciclo 1. Los pacientes que requieren el uso de broncodilatadores, esteroides inhalados o tópicos, o inyecciones locales de esteroides pueden incluirse en el estudio.
12. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, la diabetes mellitus no controlada, la diátesis hemorrágica activa o la infección activa, incluida la hepatitis B, la hepatitis C y el virus de la inmunodeficiencia humana. No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
13. Presencia de otros cánceres invasivos activos distintos del tratado en este estudio dentro de los 3 años previos a la selección, excepto carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de cuello uterino in situ u otros tumores locales que se consideren curados con tratamiento local tratados adecuadamente.

14. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo y/o los procedimientos de seguimiento descritos en el protocolo.

    Criterios de exclusión adicionales solo para las cohortes de las Partes A y B (HER2 negativo):

15. Tratamiento previo con un conjugado de anticuerpo y fármaco que consta de un derivado de exatecán que es un inhibidor de la topoisomerasa I (p. ej., T-DXd, DS-1062a y DS-7300a)

16. Pacientes con cáncer de mama HER2+ según las pautas de ASCO-CAP

    Criterios de exclusión adicionales solo para la cohorte de la Parte Z (HER2-positivo):

17. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

    • Tratamiento previo con un conjugado de anticuerpo y fármaco que consta de un derivado de exatecán que es un inhibidor de la topoisomerasa I excepto T-DXd
    • Tratamiento previo con T-DXd dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de U3-1402
18. Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluidos antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción
19. Una reacción severa o problemas de tolerabilidad severos que requirieron suspender el tratamiento con T-DXd
20. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa con T-DXd.