Uno studio di U3-1402 in soggetti con carcinoma mammario metastatico

Criterio di inclusione:

I pazienti devono soddisfare i seguenti criteri per essere inclusi nello studio di ricerca:

1. Consenso informato scritto, secondo le linee guida locali, firmato e datato dal paziente o da un tutore legale prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura, campionamento o analisi specifici dello studio
2. Donne e uomini di almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato (ICF)
3. Carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico documentato istologicamente
4. Le pazienti con carcinoma mammario triplo negativo devono aver ricevuto almeno 1 ma non più di 3 linee precedenti di chemioterapia nel contesto metastatico
5. Solo pazienti parti A e B (HER2-negativo, ER-positivo): i pazienti con carcinoma mammario HR+ devono aver ricevuto un trattamento precedente con terapia endocrina + inibitore CDK 4/6. Nessun limite ai precedenti regimi di terapia endocrina ma non più di 2 precedenti regimi chemioterapici nel setting metastatico
6. Solo i pazienti della Parte Z devono aver documentato l'espressione HER2-positiva secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists basate su test locali.
7. Solo i pazienti della Parte Z devono aver ricevuto un trattamento precedente con almeno 2 terapie anti-HER2, 1 delle quali deve essere T-DXd. Questi pazienti devono aver avuto una progressione della malattia dopo aver ricevuto T-DXd.
8. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) v1.1 (malattia solo ossea esclusa)
9. I pazienti che hanno ricevuto radiazioni o interventi chirurgici per metastasi cerebrali sono idonei se la terapia è stata completata ≥4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (2 settimane per i pazienti che hanno ricevuto radioterapia palliativa), non vi è alcuna evidenza di progressione della malattia del sistema nervoso centrale su una scansione o lievi sintomi neurologici e non è necessaria una terapia cronica con corticosteroidi per il trattamento delle metastasi cerebrali
10. Disponibilità a sottoporsi a biopsia pre-trattamento e biopsie durante il trattamento. Deve avere un tumore suscettibile di biopsia pre-trattamento (a meno che non sia disponibile tessuto archiviato ed è stato ottenuto entro 2 mesi prima dell'inizio del trattamento) e biopsia durante il trattamento (esclude lesioni ossee e lesioni precedentemente irradiate).
11. Punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1

12. Presenta un'adeguata funzionalità d'organo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, definita come:

    • Conta piastrinica ≥100 × 10^9/L
    • Emoglobina (Hb) ≥9 g/dL (trasfusione e/o supporto del fattore di crescita consentito)
    • Conta assoluta dei neutrofili ≥1,5 × 10^9/L
    • Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≤1,5 ​​× il limite superiore della norma (ULN), ad eccezione dei pazienti in terapia con anticoagulanti cumadina-derivati ​​o altra terapia anticoagulante simile, che devono avere PT-rapporto normalizzato internazionale (INR) entro gamma terapeutica ritenuta appropriata dallo sperimentatore.
    • Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min calcolata utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault modificata; la conferma della clearance della creatinina è richiesta solo quando la creatinina è >1,5 × ULN.
    • AST/ALT ≤3 × ULN (se sono presenti metastasi epatiche, ≤5 × ULN)
    • Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN in assenza di metastasi epatiche o < 3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata o metastasi epatiche
    • Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL
13. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile e le pazienti di sesso femminile in età fertile devono utilizzare due forme di contraccezione accettabile, incluso un metodo di barriera, durante la loro partecipazione allo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose. I pazienti di sesso maschile devono inoltre astenersi dal donare sperma durante la loro partecipazione allo studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

Criteri di esclusione per le coorti Parte A e B (HER2-negativo) e Parte Z (HER2-positivo):

1. Trattamento con uno dei seguenti:

   • Qualsiasi chemioterapia sistemica antitumorale, piccola molecola, agente biologico, ormonale o terapia con inibitore del checkpoint immunitario da un precedente regime di trattamento o studio clinico entro 21 giorni prima della prima dose di U3-1402.
   • Trattamento precedente con qualsiasi agente mirato a HER3
   • Chirurgia maggiore (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare) entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio
   • Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del trattamento con il farmaco in studio o radioterapia palliativa entro 2 settimane dalla prima dose del trattamento con il farmaco in studio
   • Clorochina/idrossiclorochina ≤14 giorni prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
2. Ha qualche ipersensibilità alle sostanze stupefacenti o agli ingredienti inattivi nel prodotto farmaceutico.
3. Ha una storia di ILD (inclusa fibrosi polmonare o polmonite da radiazioni), ha ILD clinicamente significativo o si sospetta che abbia tale malattia mediante imaging durante lo screening. Se è improbabile che i risultati dell'imaging indichino una storia di polmonite, lo sperimentatore dovrebbe discutere le considerazioni con il monitor medico sulla potenziale iscrizione e registrare il ragionamento nella documentazione di origine.

4. Compromissione polmonare clinicamente grave (basata sulla valutazione dello sperimentatore) derivante da malattie polmonari intercorrenti tra cui, ma non limitate a:

   1. qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. emboli polmonari, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico)
   2. qualsiasi malattia autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatoria con coinvolgimento polmonare (ad es. artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi)

   O precedente pneumonectomia

5. Ad eccezione dell'alopecia, qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 1 dei criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) o al basale al momento dell'inizio del trattamento in studio. Nota: i pazienti con tossicità cronica di grado 2 che sono asintomatici o adeguatamente gestiti con farmaci stabili possono essere idonei con l'approvazione del Medical Monitor.
6. Metastasi leptomeningee o compressione del midollo spinale dovute a malattia
7. Donne in gravidanza, allattamento o che pianificano una gravidanza durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio
8. Uomini che intendono concepire un figlio durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio

9. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci attualmente o negli ultimi 6 mesi:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo utilizzando il prolungamento della formula di Fridericia (QTcF) a >470 ms per le femmine e >450 ms per i maschi in tre successive misurazioni di screening
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante (valutata dallo sperimentatore) nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia degli elettrocardiogrammi a riposo (ECG), ad esempio blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado
   • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association ≥ Grado 2 [Appendice D])
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età
   • Pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50%
10. Ha conosciuto una malattia corneale clinicamente significativa da terapie precedenti come la cheratite indotta da farmaci
11. Sta ricevendo corticosteroidi sistemici cronici dosati a > 10 mg di prednisone o attività antinfiammatoria equivalente o qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva prima del Giorno 1 del Ciclo 1. I pazienti che richiedono l'uso di broncodilatatori, steroidi per via inalatoria o topica o iniezioni locali di steroidi possono essere inclusi nello lo studio.
12. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, tra cui ipertensione non controllata, diabete mellito non controllato, diatesi emorragica attiva o infezione attiva, tra cui l'epatite B, l'epatite C e il virus dell'immunodeficienza umana. Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto.
13. Presenza di altri tumori invasivi attivi diversi da quello trattato in questo studio entro 3 anni prima dello screening, ad eccezione del carcinoma a cellule basali della pelle opportunamente trattato, del carcinoma in situ della cervice uterina o di altri tumori locali considerati curati dal trattamento locale

14. Condizioni psicologiche, familiari, sociologiche o geografiche che non consentono il rispetto del protocollo e/o delle procedure di follow-up delineate nel protocollo.

    Ulteriori criteri di esclusione solo per le coorti Parte A e B (HER2-negativo):

15. Trattamento precedente con un coniugato di farmaco anticorpale costituito da un derivato exatecan che è un inibitore della topoisomerasi I (ad es. T-DXd, DS-1062a e DS-7300a)

16. Pazienti con carcinoma mammario HER2+ secondo le linee guida ASCO-CAP

    Criteri di esclusione aggiuntivi solo per la coorte Parte Z (HER2-positiva):

17. Trattamento con uno dei seguenti:

    • Precedente trattamento con un coniugato di farmaco anticorpale costituito da un derivato exatecan che è un inibitore della topoisomerasi I eccetto T-DXd
    • Precedente trattamento con T-DXd entro 4 settimane prima della prima dose di U3-1402
18. - Malattie cardiovascolari non controllate o significative, inclusa la storia di infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'arruolamento
19. Una reazione grave o gravi problemi di tollerabilità che hanno richiesto l'interruzione del trattamento con T-DXd
20. Qualsiasi tossicità irrisolta dalla precedente terapia con T-DXd.