Badanie U3-1402 u pacjentów z rakiem piersi z przerzutami

Kryteria przyjęcia:

Aby wziąć udział w badaniu, pacjenci muszą spełniać następujące kryteria:

1. Pisemna świadoma zgoda, zgodnie z lokalnymi wytycznymi, podpisana i opatrzona datą przez pacjenta lub opiekuna prawnego przed wykonaniem jakichkolwiek procedur specyficznych dla badania, pobierania próbek lub analiz
2. Kobiety i mężczyźni w wieku co najmniej 18 lat w momencie podpisania formularza świadomej zgody (ICF)
3. Histologicznie udokumentowany miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak piersi
4. Chore na potrójnie ujemnego raka piersi powinny otrzymać wcześniej co najmniej 1, ale nie więcej niż 3 linie chemioterapii z powodu przerzutów
5. Części A i B (tylko pacjenci z HER2-ujemnym, ER-dodatnim): pacjenci z rakiem piersi z HR+ powinni być wcześniej leczeni terapią hormonalną + inhibitor CDK 4/6. Brak ograniczeń co do wcześniejszych schematów terapii hormonalnej, ale nie więcej niż 2 wcześniejsze schematy chemioterapii w przypadku przerzutów
6. Tylko pacjenci z częścią Z powinni mieć udokumentowaną ekspresję HER2-dodatnią zgodnie z wytycznymi Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej – College of American Pathologists opartymi na lokalnych testach.
7. Tylko pacjenci z częścią Z powinni być wcześniej leczeni co najmniej 2 terapiami anty-HER2, z których 1 musi być T-DXd. Pacjenci ci musieli doświadczyć progresji choroby po otrzymaniu T-DXd.
8. Mierzalna choroba według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wer. 1.1 (z wyłączeniem chorób kości)
9. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię lub operację z powodu przerzutów do mózgu, kwalifikują się, jeśli terapia została zakończona ≥4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (2 tygodnie w przypadku pacjentów, którzy otrzymali radioterapię paliatywną), nie ma dowodów na progresję choroby ośrodkowego układu nerwowego w badaniu obrazowym lub łagodne objawy neurologiczne i nie ma wymogu przewlekłej terapii kortykosteroidami w leczeniu przerzutów do mózgu
10. Gotowość do poddania się biopsji przed leczeniem i biopsji w trakcie leczenia. Musi mieć guza nadającego się do biopsji przed leczeniem (chyba że dostępna jest zarchiwizowana tkanka, którą uzyskano w ciągu 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia) oraz biopsji w trakcie leczenia (z wyłączeniem zmian kostnych i zmian wcześniej napromieniowanych).
11. Wynik stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

12. Ma odpowiednią funkcję narządów w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, zdefiniowaną jako:

    • Liczba płytek krwi ≥100 × 10^9/l
    • Hemoglobina (Hb) ≥9 g/dL (dopuszczalna transfuzja i/lub wspomaganie czynnikiem wzrostu)
    • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 10^9/l
    • Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe pochodne kuumadyny lub inne podobne leki przeciwzakrzepowe, u których międzynarodowy współczynnik znormalizowany PT (INR) musi mieścić się w zakresu terapeutycznego, jaki badacz uzna za odpowiedni.
    • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min, obliczone przy użyciu zmodyfikowanego równania Cockcrofta-Gaulta; potwierdzenie klirensu kreatyniny jest wymagane tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny przekracza 1,5 × GGN.
    • AST/ALT ≤3 × GGN (jeśli obecne są przerzuty do wątroby, ≤5 × GGN)
    • Bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN, jeśli nie ma przerzutów do wątroby lub <3 × GGN, jeśli występuje udokumentowany zespół Gilberta lub przerzuty do wątroby
    • Albumina surowicy ≥ 2,5 g/dl
13. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym oraz pacjentki w wieku rozrodczym są zobowiązani do stosowania dwóch form dopuszczalnej antykoncepcji, w tym jednej metody mechanicznej, podczas udziału w badaniu i przez co najmniej 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Pacjenci płci męskiej muszą również powstrzymać się od oddawania nasienia podczas udziału w badaniu.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

Kryteria wykluczenia dla kohort części A i B (HER2-ujemne) i części Z (HER2-dodatnie):

1. Leczenie dowolnym z poniższych:

   • Jakakolwiek ogólnoustrojowa chemioterapia przeciwnowotworowa, małocząsteczkowa, biologiczna, hormonalna lub terapia inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego z poprzedniego schematu leczenia lub badania klinicznego w ciągu 21 dni przed pierwszą dawką U3-1402.
   • Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek środkiem ukierunkowanym na HER3
   • Poważny zabieg chirurgiczny (z wyjątkiem założenia dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
   • Radioterapia objęta ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku lub radioterapia paliatywna w ciągu 2 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku
   • Chlorochina/hydroksychlorochina ≤14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
2. Ma jakąkolwiek nadwrażliwość na substancje lecznicze lub nieaktywne składniki produktu leczniczego.
3. Ma jakąkolwiek historię ILD (w tym zwłóknienie płuc lub popromienne zapalenie płuc), ma klinicznie istotną ILD lub podejrzewa się, że ma taką chorobę na podstawie badań obrazowych podczas badań przesiewowych. Jeśli jest mało prawdopodobne, aby wyniki badań obrazowych wskazywały na zapalenie płuc w wywiadzie, badacz powinien omówić z monitorem medycznym rozważania dotyczące potencjalnego włączenia do badania i zapisać uzasadnienie w dokumentacji źródłowej.

4. Klinicznie ciężkie upośledzenie płuc (na podstawie oceny badacza) wynikające ze współistniejących chorób płuc, w tym między innymi:

   1. jakakolwiek podstawowa choroba płuc (np. zatorowość płucna, ciężka astma, ciężka przewlekła obturacyjna choroba płuc, restrykcyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy)
   2. jakakolwiek choroba autoimmunologiczna, tkanki łącznej lub zapalna z zajęciem płuc (np. reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, sarkoidoza)

   LUB wcześniejsza pneumonektomia

5. Z wyjątkiem łysienia, wszelkie nierozwiązane toksyczności wynikające z wcześniejszej terapii, większe niż stopień 1 według Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) lub poziom wyjściowy w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Uwaga: pacjenci z przewlekłą toksycznością stopnia 2., którzy nie mają objawów lub są odpowiednio leczeni stabilnym lekiem, mogą zostać zakwalifikowani za zgodą monitora medycznego.
6. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub ucisk rdzenia kręgowego z powodu choroby
7. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w trakcie badania i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku
8. Mężczyźni, którzy planują spłodzenie dziecka w trakcie badania i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leku

9. Którekolwiek z poniższych kryteriów kardiologicznych obecnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

   • Średni spoczynkowy odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) wydłużenie do >470 ms dla kobiet i >450 ms dla mężczyzn w trzech kolejnych pomiarach przesiewowych
   • Wszelkie klinicznie istotne nieprawidłowości (w ocenie badacza) rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowych elektrokardiogramów (EKG), np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia
   • Zastoinowa niewydolność serca (Nowojorskie Towarzystwo Kardiologiczne stopnia ≥ 2. [Załącznik D])
   • Wszelkie czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takie jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40 roku życia
   • Pacjenci z frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) <50%
10. Znane klinicznie istotne choroby rogówki z wcześniejszych terapii, takie jak polekowe zapalenie rogówki
11. Przewlekle przyjmuje ogólnoustrojowe kortykosteroidy w dawce >10 mg prednizonu lub o równoważnym działaniu przeciwzapalnym lub jakąkolwiek formę leczenia immunosupresyjnego przed 1. dniem cyklu 1. Pacjenci, którzy wymagają zastosowania leków rozszerzających oskrzela, steroidów wziewnych lub miejscowych lub miejscowych wstrzyknięć steroidów, mogą zostać włączeni do badania.
12. W ocenie badacza wszelkie objawy ciężkich lub niekontrolowanych chorób ogólnoustrojowych, w tym niekontrolowanego nadciśnienia tętniczego, niekontrolowanej cukrzycy, czynnych skaz krwotocznych lub czynnej infekcji, w tym wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C i ludzkiego wirusa niedoboru odporności. Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane.
13. Obecność innych aktywnych raków inwazyjnych innych niż leczony w tym badaniu w ciągu 3 lat przed skriningiem, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy lub innych guzów miejscowych uważanych za wyleczone przez leczenie miejscowe

14. Warunki psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które nie pozwalają na przestrzeganie protokołu i/lub procedur uzupełniających określonych w protokole.

    Dodatkowe kryteria wykluczenia tylko dla kohort części A i B (HER2-ujemne):

15. Wcześniejsze leczenie koniugatem przeciwciało-lek, który składa się z pochodnej eksatekanu będącej inhibitorem topoizomerazy I (np. T-DXd, DS-1062a i DS-7300a)

16. Pacjenci z rakiem piersi HER2+ zgodnie z wytycznymi ASCO-CAP

    Dodatkowe kryteria wykluczenia tylko dla kohorty Części Z (HER2-dodatni):

17. Leczenie dowolnym z poniższych:

    • Wcześniejsze leczenie koniugatem przeciwciało-lek, który składa się z pochodnej eksatekanu, która jest inhibitorem topoizomerazy I, z wyjątkiem T-DXd
    • Wcześniejsze leczenie T-DXd w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką U3-1402
18. Niekontrolowana lub istotna choroba układu krążenia, w tym zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
19. Ciężka reakcja lub poważne problemy z tolerancją, które wymagały przerwania leczenia T-DXd
20. Wszelkie nierozwiązane toksyczności z wcześniejszej terapii T-DXd.