Eine Studie von U3-1402 bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

Patienten müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Forschungsstudie aufgenommen zu werden:

1. Schriftliche Einverständniserklärung gemäß den örtlichen Richtlinien, unterzeichnet und datiert vom Patienten oder einem Erziehungsberechtigten vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren, Probenentnahmen oder Analysen
2. Frauen und Männer mindestens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF)
3. Histologisch dokumentierter lokal fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
4. Triple-negative Brustkrebspatientinnen sollten mindestens 1, aber nicht mehr als 3 vorherige Chemotherapielinien im metastasierten Setting erhalten haben
5. Nur Patientinnen der Teile A und B (HER2-negativ, ER-positiv): HR+-Brustkrebspatientinnen sollten zuvor eine endokrine Therapie + CDK 4/6-Inhibitor erhalten haben. Keine Begrenzung auf vorherige endokrine Therapieschemata, aber nicht mehr als 2 vorherige Chemotherapieschemata im metastasierten Setting
6. Nur Teil-Z-Patienten sollten eine dokumentierte HER2-positive Expression gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology – College of American Pathologists auf der Grundlage lokaler Tests aufweisen.
7. Nur Teil-Z-Patienten sollten zuvor mit mindestens 2 Anti-HER2-Therapien behandelt worden sein, von denen 1 T-DXd sein muss. Bei diesen Patienten muss es nach der Gabe von T-DXd zu einer Krankheitsprogression gekommen sein.
8. Messbare Krankheit pro Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 (Knochenkrankheit ausgeschlossen)
9. Patienten, die wegen Hirnmetastasen bestrahlt oder operiert wurden, kommen infrage, wenn die Therapie ≥ 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (2 Wochen für Patienten, die eine palliative Strahlentherapie erhalten haben) abgeschlossen wurde und es keinen Hinweis auf eine Progression der Erkrankung des zentralen Nervensystems bei einem Scan gibt oder leichten neurologischen Symptomen, und es besteht keine Notwendigkeit für eine chronische Kortikosteroidtherapie zur Behandlung von Hirnmetastasen
10. Bereitschaft, sich einer Biopsie vor und während der Behandlung zu unterziehen. Muss einen Tumor haben, der für eine Biopsie vor der Behandlung (es sei denn, archiviertes Gewebe ist verfügbar und wurde innerhalb von 2 Monaten vor Beginn der Behandlung gewonnen) und eine Biopsie während der Behandlung (ausgenommen Knochenläsionen und zuvor bestrahlte Läsionen) zugänglich sind.
11. Leistungsstatus-Score der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1

12. Hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine angemessene Organfunktion, definiert als:

    • Thrombozytenzahl ≥100 × 10^9/l
    • Hämoglobin (Hb) ≥9 g/dl (Transfusion und/oder Unterstützung durch Wachstumsfaktoren erlaubt)
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10^9/L
    • Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), außer bei Patienten unter Coumadin-Derivat-Antikoagulanzien oder einer anderen ähnlichen Antikoagulanzientherapie, bei denen die PT-International Normalized Ratio (INR) eingehalten werden muss therapeutischer Bereich, wie vom Prüfarzt als angemessen erachtet.
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der modifizierten Cockcroft-Gault-Gleichung; Eine Bestätigung der Kreatinin-Clearance ist nur erforderlich, wenn das Kreatinin > 1,5 × ULN ist.
    • AST/ALT ≤ 3 × ULN (bei Vorliegen von Lebermetastasen ≤ 5 × ULN)
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, wenn keine Lebermetastasen vorliegen, oder < 3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom oder Lebermetastasen
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dl
13. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während ihrer Teilnahme an der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis zwei Formen akzeptabler Empfängnisverhütung anwenden, einschließlich einer Barrieremethode. Auch männliche Patienten müssen während der Studienteilnahme auf eine Samenspende verzichten.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

Ausschlusskriterien für die Kohorten Teil A und B (HER2-negativ) und Teil Z (HER2-positiv):

1. Behandlung mit einem der folgenden:

   • Jede systemische Anti-Krebs-Chemotherapie, niedermolekulare, biologische, hormonelle oder Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie aus einem früheren Behandlungsschema oder einer klinischen Studie innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis von U3-1402.
   • Vorherige Behandlung mit einem beliebigen HER3-Targeting-Mittel
   • Größerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs) innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
   • Chloroquin/Hydroxychloroquin ≤14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
2. Hat eine Überempfindlichkeit gegen Arzneimittelsubstanzen oder inaktive Bestandteile in Arzneimittelprodukten.
3. Hat eine Vorgeschichte von ILD (einschließlich Lungenfibrose oder Strahlenpneumonitis), hat eine klinisch signifikante ILD oder es besteht der Verdacht, dass eine solche Krankheit durch Bildgebung während des Screenings vorliegt. Wenn es unwahrscheinlich ist, dass bildgebende Befunde auf eine Pneumonitis in der Vorgeschichte hinweisen, sollte der Prüfarzt die Erwägungen mit dem medizinischen Monitor über eine mögliche Aufnahme besprechen und die Begründung in der Quellendokumentation festhalten.

4. Klinisch schwere Beeinträchtigung der Lungenfunktion (basierend auf der Einschätzung des Prüfarztes) infolge interkurrenter Lungenerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. jede zugrunde liegende Lungenerkrankung (z. B. Lungenembolie, schweres Asthma, schwere chronisch obstruktive Lungenerkrankung, restriktive Lungenerkrankung, Pleuraerguss)
   2. jede Autoimmun-, Bindegewebs- oder entzündliche Erkrankung mit Lungenbeteiligung (z. B. rheumatoide Arthritis, Sjögren-Syndrom, Sarkoidose)

   ODER vorherige Pneumonektomie

5. Mit Ausnahme von Alopezie, alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als die Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 oder der Ausgangswert waren. Hinweis: Patienten mit chronischen Toxizitäten 2. Grades, die asymptomatisch sind oder mit einer stabilen Medikation angemessen behandelt werden, können mit Zustimmung des medizinischen Monitors in Frage kommen.
6. Leptomeningeale Metastasen oder krankheitsbedingte Kompression des Rückenmarks
7. Frauen, die während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen
8. Männer, die planen, während der Studie und für mindestens 7 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments ein Kind zu zeugen

9. Eines der folgenden kardialen Kriterien aktuell oder innerhalb der letzten 6 Monate:

   • Mittleres Ruhe-korrigiertes QT-Intervall unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) Verlängerung auf > 470 ms für Frauen und > 450 ms für Männer in drei aufeinanderfolgenden Screening-Messungen
   • Alle klinisch relevanten Anomalien (wie vom Prüfarzt beurteilt) in Rhythmus, Leitung oder Morphologie von Ruhe-Elektrokardiogrammen (EKGs), z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades
   • Herzinsuffizienz (New York Heart Association ≥ Grad 2 [Anhang D])
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren
   • Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) <50 %
10. Hat eine klinisch signifikante Hornhauterkrankung aus früheren Therapien, wie z. B. medikamenteninduzierte Keratitis, bekannt
11. Erhält chronische systemische Kortikosteroide in einer Dosis von > 10 mg Prednison oder einer gleichwertigen entzündungshemmenden Aktivität oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie vor Zyklus 1 Tag 1. Patienten, die die Verwendung von Bronchodilatatoren, inhalativen oder topischen Steroiden oder lokalen Steroidinjektionen benötigen, können eingeschlossen werden die Studium.
12. Nach Einschätzung des Ermittlers alle Anzeichen schwerer oder unkontrollierter systemischer Erkrankungen, einschließlich unkontrolliertem Bluthochdruck, unkontrolliertem Diabetes mellitus, aktiver Blutungsdiathese oder aktiver Infektion, einschließlich Hepatitis B, Hepatitis C und humanem Immunschwächevirus. Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich.
13. Vorhandensein anderer aktiver invasiver Krebsarten als der in dieser Studie behandelten innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder anderen lokalen Tumoren, die durch lokale Behandlung als geheilt gelten

14. Psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die die Einhaltung des Protokolls und/oder der im Protokoll beschriebenen Nachsorgeverfahren nicht zulassen.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für Kohorten Teil A und B (HER2-negativ):

15. Vorherige Behandlung mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem Exatecan-Derivat besteht, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor ist (z. B. T-DXd, DS-1062a und DS-7300a)

16. Patienten mit HER2+ Brustkrebs gemäß ASCO-CAP-Richtlinien

    Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für Kohorte Teil Z (HER2-positiv):

17. Behandlung mit einem der folgenden:

    • Vorherige Behandlung mit einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das aus einem Exatecan-Derivat besteht, das ein Topoisomerase-I-Inhibitor ist, mit Ausnahme von T-DXd
    • Vorherige Behandlung mit T-DXd innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von U3-1402
18. Unkontrollierte oder signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung
19. Eine schwere Reaktion oder schwere Verträglichkeitsprobleme, die einen Abbruch der Behandlung mit T-DXd erforderlich machten
20. Alle ungelösten Toxizitäten aus der vorherigen Therapie mit T-DXd.