En studie av U3-1402 hos personer med metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

Pasienter må oppfylle følgende kriterier for å bli inkludert i forskningsstudien:

1. Skriftlig informert samtykke, i henhold til lokale retningslinjer, signert og datert av pasienten eller av en juridisk verge før utførelse av studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking eller analyser
2. Kvinner og menn som er minst 18 år gamle på tidspunktet for undertegning av skjemaet for informert samtykke (ICF)
3. Histologisk dokumentert lokalt avansert eller metastatisk brystkreft
4. Trippel-negative brystkreftpasienter bør ha mottatt minst 1 men ikke mer enn 3 tidligere linjer med kjemoterapi i metastatisk setting
5. Kun del A og B (HER2-negative, ER-positive) pasienter: HR+ brystkreftpasienter bør ha fått tidligere behandling med endokrin terapi +CDK 4/6-hemmer. Ingen grense for tidligere endokrine terapiregimer, men ikke mer enn 2 tidligere kjemoterapiregimer i metastatisk setting
6. Bare del Z-pasienter skal ha dokumentert HER2-positivt uttrykk i henhold til retningslinjer fra American Society of Clinical Oncology - College of American Pathologists basert på lokal testing.
7. Bare del Z-pasienter skal ha hatt tidligere behandling med minst 2 anti-HER2-behandlinger, hvorav 1 må være T-DXd. Disse pasientene må ha opplevd sykdomsprogresjon etter å ha fått T-DXd.
8. Målbar sykdom per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1 (ekskludert sykdom med kun bein)
9. Pasienter som har mottatt stråling eller kirurgi for hjernemetastaser er kvalifisert hvis behandlingen ble fullført ≥4 uker før oppstart av studiebehandlingen (2 uker for pasienter som mottok palliativ strålebehandling), det er ingen bevis for utvikling av sykdommer i sentralnervesystemet på en skanning eller milde nevrologiske symptomer, og det er ikke behov for kronisk kortikosteroidbehandling for behandling av hjernemetastaser
10. Vilje til å gjennomgå biopsi før behandling og biopsi under behandling. Må ha en svulst som er mottakelig for biopsi før behandling (med mindre arkivert vev er tilgjengelig og ble oppnådd innen 2 måneder før behandlingsstart) og biopsi under behandling (ekskluderer benlesjoner og tidligere bestrålte lesjoner).
11. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatusscore på 0 eller 1

12. Har tilstrekkelig organfunksjon innen 7 dager før start av studiebehandling, definert som:

    • Blodplateantall ≥100 × 10^9/L
    • Hemoglobin (Hb) ≥9 g/dL (transfusjon og/eller vekstfaktorstøtte tillatt)
    • Absolutt nøytrofiltall ≥1,5 × 10^9/L
    • Protrombintid (PT) og partiell tromboplastintid (PTT) ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN), bortsett fra pasienter på antikoagulantia av coumadin eller annen lignende antikoagulantbehandling, som må ha PT-international normalized ratio (INR) innenfor terapeutisk rekkevidde som etterforskeren anser som passende.
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​× ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min som beregnet ved bruk av den modifiserte Cockcroft-Gault-ligningen; bekreftelse av kreatininclearance er kun nødvendig når kreatinin er >1,5 × ULN.
    • ASAT/ALT ≤3 × ULN (hvis levermetastaser er tilstede, ≤5 × ULN)
    • Totalt bilirubin ≤1,5 ​​× ULN hvis ingen levermetastaser eller < 3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom eller levermetastaser
    • Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
13. Mannlige pasienter med kvinnelige partnere i fertil alder og kvinnelige pasienter i fertil alder er pålagt å bruke to former for akseptabel prevensjon, inkludert én barrieremetode, under deres deltakelse i studien og i minst 7 måneder etter siste dose. Mannlige pasienter må også avstå fra å donere sæd under deres deltakelse i studien.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

Ekskluderingskriterier for del A og B (HER2-negative) og Del Z (HER2-positive) kohorter:

1. Behandling med noen av følgende:

   • Enhver systemisk anti-kreft kjemoterapi, små molekyler, biologiske, hormonelle midler eller immunkontrollpunkthemmere fra et tidligere behandlingsregime eller klinisk studie innen 21 dager før første dose av U3-1402.
   • Tidligere behandling med et hvilket som helst HER3-målrettingsmiddel
   • Større kirurgi (unntatt plassering av vaskulær tilgang) innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentell behandling
   • Strålebehandling til mer enn 30 % av benmargen eller med et bredt strålefelt innen 4 uker etter første dose av studiemedikamentell behandling, eller palliativ strålebehandling innen 2 uker etter første dose studiemedisinsk behandling
   • Klorokin/hydroksyklorokin ≤14 dager før første dose av studiemedikamentell behandling.
2. Har overfølsomhet overfor legemiddelstoffer eller inaktive ingredienser i legemiddelproduktet.
3. Har noen historie med ILD (inkludert lungefibrose eller strålingspneumonitt), har klinisk signifikant ILD, eller mistenkes å ha en slik sykdom ved bildediagnostikk under screening. Hvis bildediagnostikk er usannsynlig å indikere en historie med lungebetennelse, bør etterforskeren diskutere vurderingene med medisinsk monitor om potensiell innmelding og registrere begrunnelsen i kildedokumentasjonen.

4. Klinisk alvorlig lungekompromittering (basert på etterforskerens vurdering) som følge av interkurrente lungesykdommer inkludert, men ikke begrenset til:

   1. enhver underliggende lungesykdom (f.eks. lungeemboli, alvorlig astma, alvorlig kronisk obstruktiv lungesykdom, restriktiv lungesykdom, pleural effusjon)
   2. alle autoimmune, bindevevs- eller inflammatoriske lidelser med lungepåvirkning (f.eks. revmatoid artritt, Sjögrens syndrom, sarkoidose)

   ELLER tidligere pneumonektomi

5. Med unntak av alopecia, eventuelle uavklarte toksisiteter fra tidligere behandling som overstiger Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grad 1 eller baseline på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen. Merk: Pasienter med kronisk grad 2-toksisitet som er asymptomatiske eller behandles adekvat med stabil medisin, kan være kvalifisert med godkjenning av Medical Monitor.
6. Leptomeningeale metastaser eller ryggmargskompresjon på grunn av sykdom
7. Kvinner som er gravide, ammer eller planlegger å bli gravide mens de er i studien og i minst 7 måneder etter siste administrering av studiebehandlingen
8. Menn som planlegger å bli far til barn mens de er i studien og i minst 7 måneder etter siste administrasjon av studiebehandling

9. Noen av følgende hjertekriterier for øyeblikket eller i løpet av de siste 6 månedene:

   • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QT-intervall ved bruk av Fridericias formel (QTcF) forlengelse til >470 ms for kvinner og >450 ms for menn i tre påfølgende screeningsmålinger
   • Eventuelle klinisk viktige abnormiteter (som vurdert av etterforskeren) i rytme, ledning eller morfologi til hvile-elektrokardiogrammer (EKG), f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk
   • Kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association ≥ grad 2 [vedlegg D])
   • Alle faktorer som øker risikoen for QTc-forlengelse eller risiko for arytmiske hendelser som hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år
   • Pasienter med venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 %
10. Har kjent klinisk signifikant hornhinnesykdom fra tidligere terapier som medikamentindusert keratitt
11. Får kroniske systemiske kortikosteroider dosert med >10 mg prednison eller tilsvarende antiinflammatorisk aktivitet eller noen form for immunsuppressiv terapi før syklus 1 dag 1. Pasienter som trenger bruk av bronkodilatatorer, inhalerte eller topikale steroider, eller lokale steroidinjeksjoner kan inkluderes i studien.
12. Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon, ukontrollert diabetes mellitus, aktive blødningsdiateser eller aktiv infeksjon, inkludert hepatitt B, hepatitt C og humant immunsviktvirus. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
13. Tilstedeværelse av andre aktive invasive kreftformer enn den som ble behandlet i denne studien innen 3 år før screening, bortsett fra passende behandlet basalcellekarsinom i huden, in situ karsinom i livmorhalsen eller andre lokale svulster som anses helbredet ved lokal behandling

14. Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen og/eller oppfølgingsprosedyrene som er skissert i protokollen.

    Ytterligere eksklusjonskriterier bare for del A og B (HER2-negative) kohorter:

15. Tidligere behandling med et antistoffkonjugat som består av et exatekanderivat som er en topoisomerase I-hemmer (f.eks. T-DXd, DS-1062a og DS-7300a)

16. Pasienter med HER2+ brystkreft i henhold til ASCO-CAP retningslinjer

    Ytterligere eksklusjonskriterier kun for del Z (HER2-positiv) kohort:

17. Behandling med noen av følgende:

    • Tidligere behandling med et antistoffkonjugat som består av et exatekanderivat som er en topoisomerase I-hemmer bortsett fra T-DXd
    • Tidligere behandling med T-DXd innen 4 uker før første dose av U3-1402
18. Ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, inkludert historie med hjerteinfarkt innen 6 måneder før påmelding
19. En alvorlig reaksjon eller alvorlige toleranseproblemer som gjorde det nødvendig å stoppe behandlingen med T-DXd
20. Eventuelle uløste toksisiteter fra tidligere behandling med T-DXd.