Dexamethason og robotassisteret hysterektomi

Baggrund Robotoperationer i gynækologi er et af de hurtigst voksende områder inden for anvendt robotteknologi.

I Danmark udføres 4000 hysterektomier hvert år på benigne indikationer, og minimal invasive teknikker er steget fra 35 til 80%. Disse operationer består af vaginal, laparoskopisk assisteret og den seneste robotassisteret hysterektomi. Det kirurgiske robotsystem DaVinci blev introduceret i 2000, og i 2016 var der etableret 3803 robotenheder over hele verden, og 644 af disse var i Europa. Hysterektomi og prostataoperationer er de mest almindelige robotassisterede operationer som et alternativ til konventionel laparoskopi.

Robotkirurgi på benigne indikationer i gynækologi er stadig en diskussion om omkostningerne vs. fordel på grund af øgede omkostninger og manglende dokumentation for overlegenhed i kirurgisk udfald sammenlignet med konventionel laparoskopi. For minimal invasiv kirurgi er kun en del af en kompleks behandlingsserie i en strategi, det såkaldte multimodale regime (1-7,16). Hermed er udskrivelsesdagen faldet dramatisk uden at kompromittere sikkerheden under operationen og postoperativ restitution. Imidlertid er ikke alle enkeltelementer bevist for effektivitet, endsige de specifikke mål for effekt (16).

For yderligere at forbedre det overordnede resultat af operationen undersøges den kirurgiske stressrespons, som inkluderer inflammatoriske komponenter og er af betydning for postoperativ smerte og restitution (8,9,16). Her har glukokortikoider blandt andet vist sig at lindre smerter i en række procedurer, anvendt i almindelig kirurgi på tyktarm, galdeblære og bryst, i ortopædkirurgi på knæ- og brystkirurgi, og i gynækologi også ved laparoskopisk hysterektomi (1-10) ,15,16). Dosis af steroid til at give signifikant analgetisk effekt er mindst dexamethason på 0,1-0,2 mg/kg eller 15 mg, hvilket er underbygget i en vis reduktion i inflammatorisk respons (7,15,16). Glukokortikoider er kendt for analgetiske, opioidbesparende og antiemetiske virkninger, men procedurespecifikt resultat mangler. Tilsvarende er de specifikke anti-inflammatoriske og steder for kirurgiske stress-relaterede reaktioner ikke godt belyst.

Formål Ph.d.-studiet evaluerer effekten af ​​en enkelt dosis steroid på akut postoperativ stressrespons og smerter efter hysterektomi. Evalueringen er på klinisk relevant udfald, der er direkte til gavn for patienterne. Vi vil måle kirurgisk stress ved c-reaktivt protein og andre inflammatoriske markører baseret på transkriptionel profilering, registrere smerte og medicin, der er nødvendig under hospitalsophold og efter udskrivelse, og hvornår arbejde og seksuel funktion kunne genoptages.

Resultat Det primære endepunkt er reduktion af postoperativt c-reaktivt protein (crp) efter robothysterektomi som en objektiv måling af stressforbedring af det givne steroid. Stigningen postoperativt vil blive konstateret ved to baseline målinger og hver 4-6 time efter operationen, så længe kvinderne ikke udskrives. Crp forventes ikke at være afhængig af hvert operationsteams iver efter at yde godt eller den postoperative behandling for at nå visse standarder.

Som sekundært resultat registrerer vi smertescore fra baseline til 24 timer og senere, den postoperative smertestillende medicin fra baseline til udskrivelse og senere, kvaliteten af ​​bedring (QoR-15D) inden for de seneste 24 timer (12). Yderligere vil inkontinens (ICIQ-UI), start på seksuallivet (PISQ-12/31), inflammatoriske markører og genoptagelse til fritids- og arbejdsliv blive konstateret i en dagbog. Baseline og tidlige akutte postoperative smertescores (visuel analog skala, VAS) i hvile og ved bevægelse (0-4 timer postoperativt), sene akutte postoperative smertescore (VAS) i hvile og ved bevægelse (24 timer postoperativt); og kumulativt opioidforbrug (op til 24 timer) vil blive registreret. Blodprøver vil blive analyseret for hvide blodlegemer, Il-6, cortisol og kreatininkinase, og en del vil blive opbevaret til analyse af de cellulære inflammatoriske systemer af NanoString for at udforske det medfødte system og cellulær aktivering (19,20). NanoString har kapaciteten til at demonstrere aktivering af immunrelaterede gener i blodbanen under inflammatorisk induktion og fremhæve en spændende rolle for immunkompetente celler i at forbinde perifer inflammation med immunaktivering og muligvis anti-nociception. NanoString-metoden undersøger genekspression og kvantificerer i øjeblikket ekspressionen af ​​770 gener ved at bestemme mængden af ​​messenger-RNA (mRNA). mRNA er slutproduktet af gentranskription og tillader derfor studiet af gen-opregulering.

Overvågning af cyklusser og niveauer af hvile og aktivitet vil blive udført med en actigraph i en ikke-invasiv metode (13,14).

Hypotese Kvinder, der gennemgår robothysterektomi, vil have gavn af peroperativ glukokortikoidbehandling på vigtige livskvaliteter som smerte, træthed, frihed til medicin og genoptagelse af arbejde og seksuelle aktiviteter. Biologiske substrater såsom inflammatoriske markører vil blive udforsket som underliggende mekanisme bag kirurgisk stressrespons for at dirigere perioperative medicinske indgreb (19).

Perspektiver og effekt Det randomiserede design vil evaluere virkningerne af enkeltdosis dexamethason på det højeste niveau af evidens. De antiemetiske virkninger af steroid er allerede indarbejdet i flere retningslinjer for perioperativ behandling; denne undersøgelse kan dog yderligere forbedre vores viden om minimal invasiv kirurgi og optimere behandlingen for kirurgisk stress. Stressreaktionen hos mennesker har udviklet sig over årtusinder og er indlejret i vores gener, men har ingen naturlig sammenhæng med moderne kirurgi og kan være dårligt placeret og utilstrækkelig i tide til genopretning. Den eksplorative undersøgelse kan hjælpe med at identificere veje og specifikke mekanismer i kirurgisk stress, som kan målrettes i fremtiden for at forbedre kvinders restitution efter operationen. Perspektivet er i yderligere undersøgelser at målrette disse specifikke steder i immunaktiveringen.

Metoder:

Ph.d.-studiet i robothysterektomi vil omfatte et randomiseret forsøg med en enkelt dosis intravenøst ​​på 24 mg dexamethason (Dexavit®) svarende til 128 mg methylprednisolon (Solumedrol®). Robothysterektomi udføres med det intuitive kirurgiske Da Vinci Xi-system.

Randomiseringen vil blive udført i Redcap og data gemt samme sted under hver patient cpr.-nr. men i et særskilt afsnit. En person, der ikke er involveret i projektet i nogen anden form, vil udføre randomiseringen. Patienten vil derefter modtage dosis af enten steroid- eller placebo-saltvand intravenøst, blindet for patienten og operationsteamet (gynækologi, operationsafdeling og anæstesiologi). Den ansøgende ph.d.-studerende vil senere indtaste data i Redcap uvidende til randomiseringsresultaterne.

Alle kvinder i afdelingen, der drives af med en robotassisteret hysterektomi, vil blive overvåget og udfylde en dagbog med validerede spørgeskemaer (navne på quest.) for at strømline informationsindsamlingen på en arbejdsplads med højt flow og for ikke at diskriminere dem uden for projektet. Disse data vil blive præsenteret som frafaldsanalysen for at evaluere forsøgets eksterne validitet. Strømmen af ​​dataindsamling er vist nedenfor.

Prøvestørrelsen blev beregnet til at være 49 kvinder inkluderet i hver arm på det primære resultat af c-reaktivt protein, der steg til niveauet 40 mg/l med en forventet reduktion på 10 % a med en standardafvigelse på 7 beregnet af https:// clincalc.com/stats/samplesize.aspx (1,17,18). Dette kan virke som en sparsommelig reduktion, men i praksis betyder det mere end at halvere behovet for opioider tidligt og sent postoperativt (2). Ud fra en antagelse om ufuldstændige data i mindre end 10 % af tilfældene vil 50 kvinder i hver gruppe med fuldstændige data blive inkluderet. Robothysterektomi er en standardprocedure i vores afdeling med ca. 80-90 hysterektomier hvert år, så vi forventer, at undersøgelsen vil vare 1½-2 år.

Statistik Analyse udføres efter intention-to-treat princippet med kvinder på nuværende brug af analgetika som en undergruppeanalyse. Statistikken vil være uparret og parret analyse (2-vejs ANOVA) inklusive relevante co-variater. Regressionsanalyse vil blive udført med det primære udfald som afhængig variabel og de sekundære udfald og antropometri som afhængig variabel.