Dexamethason a roboticky asistovaná hysterektomie

Dosavadní stav techniky Robotické operace v gynekologii jsou jednou z nejrychleji rostoucích oblastí v aplikované robotické technologii.

V Dánsku se ročně provede 4000 hysterektomií u benigních indikací a minimálně invazivní techniky vzrostly z 35 na 80 %. Tyto operace se skládají z vaginální, laparoskopicky asistované a nejnovější roboticky asistované hysterektomie. Robotický chirurgický systém DaVinci byl představen v roce 2000 a do roku 2016 bylo zřízeno 3803 robotických jednotek po celém světě, z toho 644 v Evropě. Hysterektomie a operace prostaty jsou nejčastější roboticky asistované operace jako alternativa ke klasické laparoskopii.

Robotická chirurgie benigních indikací v gynekologii je stále diskuzí o ceně vs. přínosem díky zvýšeným nákladům a nedostatku důkazů o lepším chirurgickém výsledku ve srovnání s konvenční laparoskopií. Pro minimálně invazivní chirurgii je pouze součástí komplexní série léčby ve strategii, tzv. multimodálním režimu (1-7,16). Tím se dramaticky snížil den propuštění, aniž by byla ohrožena bezpečnost během operace a pooperační rekonvalescence. Ne všechny jednotlivé prvky jsou však prokázány pro účinnost, natož pro konkrétní cíle účinku (16).

K dalšímu zlepšení celkového výsledku operace je zkoumána chirurgická stresová reakce, která zahrnuje zánětlivé složky a je důležitá pro pooperační bolest a rekonvalescenci (8,9,16). Glukokortikoidy zde mimo jiné prokázaly úlevu od bolesti při řadě výkonů, aplikovaných ve všeobecné chirurgii tlustého střeva, žlučníku a prsu, v ortopedické chirurgii kolen a prsou a také v gynekologii při laparoskopické hysterektomii (1-10 ,15,16). Dávka steroidu k zajištění významného analgetického účinku je alespoň dexamethason 0,1-0,2 mg/kg nebo 15 mg, což je doloženo určitým snížením zánětlivé odpovědi (7,15,16). Glukokortikoidy jsou známy svými analgetickými, opioidy šetřícími a antiemetickými účinky, ale výsledky specifické pro daný postup chybí. Podobně nejsou dobře objasněny specifické protizánětlivé a místa reakcí souvisejících s chirurgickým stresem.

Cíl Doktorská studie hodnotí účinky jedné dávky steroidu na akutní pooperační stresovou reakci a bolest po hysterektomii. Hodnocení je na klinicky relevantním výsledku, který má přímý prospěch pro pacienty. Operační stres budeme měřit pomocí c-reaktivního proteinu a dalších zánětlivých markerů na základě transkripčního profilování, registrovat bolest a medikaci potřebnou během pobytu v nemocnici a po propuštění a při obnovení pracovních a sexuálních funkcí.

Výstup Primárním cílovým parametrem je snížení pooperačního c-reaktivního proteinu (crp) po robotické hysterektomii jako objektivní měření zmírnění stresu daným steroidem. Pooperační vzestup bude zjišťován dvěma základními měřeními a každých 4-6 hodin po operaci, dokud ženy nejsou propuštěny. Neočekává se, že by crp bylo závislé na ochotě každého operačního týmu podávat dobrý výkon nebo na pooperační péči, aby dosáhla určitých standardů.

Jako sekundární výsledek zaznamenáváme skóre bolesti od výchozího stavu do 24 hodin a později, pooperační analgetika od výchozího stavu do propuštění a později, kvalitu zotavení (QoR-15D) za posledních 24 hodin [12]. Dále se po propuštění inkontinence (ICIQ-UI) zjišťuje v deníku začátek sexuálního života (PISQ-12/31), zánětlivé markery a návrat do rekreačního a pracovního života. Výchozí a časné skóre akutní pooperační bolesti (vizuální analogová škála, VAS) v klidu a při pohybu (0-4 h po operaci), skóre pozdní akutní pooperační bolesti (VAS) v klidu a při pohybu (24 h po operaci); a bude registrována kumulativní spotřeba opioidů (až 24 hodin). Vzorky krve budou analyzovány na bílé krvinky, Il-6, kortizol a kreatinin kinázu a část bude uložena pro analýzu buněčných zánětlivých systémů pomocí NanoString, aby se prozkoumal vrozený systém a buněčná aktivace (19,20). NanoString má schopnost demonstrovat aktivaci genů souvisejících s imunitou v krevním řečišti během zánětlivé indukce a zdůraznit vzrušující roli imunitně kompetentních buněk ve spojení periferního zánětu s imunitní aktivací a možná anti-nocicepcí. Metodologie NanoString zkoumá genovou expresi a v současné době kvantifikuje expresi 770 genů stanovením množství messenger RNA (mRNA). mRNA je konečným produktem genové transkripce, a proto umožňuje studium up-regulace genu.

Sledování cyklů a úrovní klidu a aktivity bude prováděno aktigrafem neinvazivní metodou (13,14).

Hypotéza Ženám podstupujícím robotickou hysterektomii by prospěla peroperační léčba glukokortikoidy na důležité životní vlastnosti, jako je bolest, únava, svoboda užívání léků a obnovení práce a sexuálních aktivit. Biologické substráty, jako jsou zánětlivé markery, budou prozkoumány jako základní mechanismus za chirurgickou stresovou odpovědí, aby bylo možné řídit perioperační lékařské intervence (19).

Perspektivy a dopad Randomizovaný design vyhodnotí účinky jednorázové dávky dexametazonu na nejvyšší úrovni důkazů. Antiemetické účinky steroidů jsou již začleněny do několika doporučení pro perioperační péči; tato studie by však mohla dále rozšířit naše znalosti o minimálně invazivní chirurgii a optimalizovat léčbu chirurgického stresu. Stresová reakce u lidí se vyvíjela po tisíciletí a je zakotvena v našich genech, ale nemá žádnou přirozenou souvislost s moderními chirurgickými zákroky a může být špatně umístěna a včas nevhodná pro zotavení. Průzkumná studie může pomoci identifikovat cesty a specifické mechanismy chirurgického stresu, které mohou být v budoucnu zaměřeny na zlepšení zotavení žen po operaci. Perspektiva je v dalších studiích zaměřených na tato specifická místa v imunitní aktivaci.

Metody:

Doktorandská studie v oblasti robotické hysterektomie bude zahrnovat randomizovanou studii s jednorázovou intravenózní dávkou 24 mg dexametazonu (Dexavit®), což odpovídá 128 mg methylprednisolonu (Solumedrol®). Robotická hysterektomie se provádí pomocí intuitivního chirurgického systému Da Vinci Xi.

Randomizace bude provedena v Redcap a data budou uložena na stejném místě pod každým pacientem č.p. ale v samostatné sekci. Randomizaci provede osoba, která není zapojena do projektu žádnou jinou formou. Pacient pak dostane dávku buď steroidního nebo placebového fyziologického roztoku intravenózně, zaslepený vůči pacientovi a operačnímu týmu (gynekologie, operační sál a anesteziologie). Žadatel o doktorandské studium později zadá data do Redcapu bez znalosti výsledků randomizace.

Všechny ženy na oddělení operovaném s robotickou asistovanou hysterektomií budou sledovány a vyplní deník s ověřenými dotazníky (jmény questů), aby zefektivnily shromažďování informací na pracovištích s vysokým průtokem a nediskriminovaly ty mimo projekt. Tato data budou prezentována jako analýza před ukončením studie k vyhodnocení externí validity studie. Tok sběru dat je zobrazen níže.

Velikost vzorku byla vypočtena na 49 žen zahrnutých v každé větvi s primárním výsledkem c-reaktivního proteinu stoupajícího na úroveň 40 mg/l s očekávaným snížením o 10 % a se směrodatnou odchylkou 7 vypočítanou https:// clincalc.com/stats/samplesize.aspx (1,17,18). To se může zdát jako šetrné snížení, ale v praxi to znamená více než poloviční snížení potřeby opioidů časně a pozdě po operaci (2). Za předpokladu neúplných údajů v méně než 10 % případů bude zahrnuto 50 žen v každé skupině s kompletními údaji. Robotická hysterektomie je na našem oddělení standardním výkonem s přibližně 80–90 hysterektomiemi ročně, takže předpokládáme, že zařazení do studie bude trvat 1½–2 roky.

Statistické analýzy jsou prováděny na principu intence-to-treat se ženami na současném užívání analgetik jako podskupinová analýza. Statistika bude nepárová a párová analýza (2-way ANOVA) včetně relevantních kovariát. Regresní analýza bude provedena s primárním výsledkem jako závislou proměnnou a sekundárními výsledky a antropometrií jako závislou proměnnou.