Effekter af Edoxaban på blodpladeaggregation (Edoxaban)

1. Introduktion:

Stabil koronararteriesygdom (SCAD) er den førende årsag til dødsfald, der kan tilskrives hjerte-kar-sygdomme i USA. Der forventes 720.000 nye koronare hændelser - defineret som det første akutte myokardieinfarkt (AMI) indlagt eller dødsfald af SCAD - og cirka 335.000 tilbagevendende hændelser om året.

Patienter, der overlever den indledende fase af akut koronarsyndrom (ACS), forbliver i risiko for hjertekomplikationer: pludselig død, (gen)infarkt eller tilbagevendende hvileangina, komplikationer relateret til udvikling af koronar trombose.

Den mest almindelige årsag til koronar trombose er plaksprængning efterfulgt af plakerosion. Plaquerupturen repræsenterer en stimulus for både trombose og koagulation, fordi trombin aktiverer blodplader og omdanner fibrinogen til fibrin, karakteristisk for den "hvide" arterielle trombe. Derfor involverer processen med generering af arteriel trombe både blodpladeaggregation og blodkoagulation.

Betydningen af ​​koagulationssystemet, der ligger til grund for plakkomplikationer, blev behandlet af Ardissino et al. i Global Use of Strategies To Open ocluded coronary artteries (GUSTO) IIb, et prospektivt multicenter kohortestudie, der evaluerede vigtigheden af ​​vedvarende forhøjet thrombingenerering for resultatet hos 319 på hinanden følgende patienter med ACS. I denne undersøgelse konkluderede forfatterne, at efter en episode af ACS var thrombingenereringsniveauer signifikant korreleret med et værre U-formet resultat.

Orbe et al. viste, at patienter med en tidligere historie med ACS, der blev behandlet med blodpladeantiaggreganter, genererede en højere mængde trombin, tidligere og hurtigere, sammenlignet med stabile patienter. Deres resultater tyder på, at disse patienter kunne drage fordel af mere potente antitrombotiske/antikoagulerende midler for at forhindre trombinaktivering og -generering. Forskellige antikoagulerende lægemidler er blevet undersøgt til sekundær forebyggelse efter ACS for at reducere dødelighed og tilbagefald af iskæmiske hændelser.

Direkte aktiverede X-faktor-hæmmere (faktor Xa-hæmmere) antagoniserer thrombindannelse. To repræsentanter for denne klasse (rivaroxaban og apixaban) blev evalueret i forbindelse med ACS:

Atlas ACS-2, et fase III-studie, blev designet til at evaluere effekten af ​​lavdosis rivaroxaban (2,5-5 mg to gange dagligt) versus placebo hos 15.526 patienter med nylig ACS. Det primære resultat bestående af kardiovaskulær død, AMI eller slagtilfælde blev signifikant reduceret med begge doser sammenlignet med placebo (8,9 % vs. 10,7 %, HR 0,84 P = 0,008). Større hæmoragiske hændelser var højere med rivaroxaban i begge doser sammenlignet med placebo (2,1 % vs. 0,6 %, P

APPRAISE-2 var et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret fase III-studie, der sammenlignede apixaban (5 mg to gange dagligt) med placebo, ud over standard trombocythæmmende behandling, hos patienter med nylig ACS. Det blev seponeret for tidligt efter rekruttering af 7.392 patienter, fordi større blødningshændelser var signifikant større i apixaban-gruppen (1,3 % apixaban vs. 0,5 % kontrol, HR 2,59; P = 0,001) i fravær af en modvægtsreduktion i tilbagevendende iskæmiske hændelser: primært endepunkt (kardiovaskulær død, AMI eller iskæmisk slagtilfælde) 7,5 % hændelsesrate i apixaban v-gruppen. 7,9 % i placebogruppen, HR 0,95; P = 0,51.

Hos patienter med SCAD involverede fase III COMPASS-studiet 27.395 forsøgspersoner randomiseret til at modtage rivaroxaban 2,5 mg to gange dagligt plus aspirin (ASA) 100 mg én gang dagligt, rivaroxaban 5 mg to gange dagligt eller ASA 100 mg én gang dagligt. Hyppigheden af ​​det primære sammensatte endepunkt af hjertedød, slagtilfælde eller AMI var signifikant lavere i gruppen med rivaroxaban plus aspirin sammenlignet med gruppen med kun aspirin (4,1 versus 5,4 %; HR = 0,76; P

Derfor vil demonstration af trombocythæmmende aktivitet i en faktor Xa-hæmmer være nyttig for at forstærke dens anvendelse isoleret efter det første år af den akutte episode, selv hos patienter med høj iskæmisk risiko. Det er vist in vitro, at edoxaban, en direkte faktor Xa-hæmmer, er en potent hæmmer af vævsfaktor-induceret trombocytaggregation, og dets anvendelse har øget trombocythæmmende virkninger af clopidogrel og aspirin. På trods af denne in vitro demonstration er der ingen in vivo undersøgelser, der analyserer dette lægemiddels virkning på blodpladereaktivitet. Dette projekt var designet til at give information om dette vigtige spørgsmål, ved at analysere edoxabans rolle på blodpladeaggregation hos patienter med SCAD eller en historie med AMI i mere end 12 måneder.

2.1 Primært formål: At sammenligne trombocytaggregabilitet hos patienter med SCAD ved brug af Multiplate-TRAP®-metoden ved starten af ​​ASA-brug og efter 10 ± 2 dage med associering af edoxaban og ASA.

2.2 Sekundært mål:

Sammenligning af blodpladesammenhæng i forskellige scenarier:

1.1.1 Målt med Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® ved baseline og efter 10 ± 2 dage med edoxaban og ASA.

1.1.2 Målt med Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® og Multiplate-TRAP® før og efter 10 ± 2 dage med edoxaban og clopidogrel sammenlignet med clopidogrel alene; 1.1.3 Målt med Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® og Multiplate-TRAP® før og efter 10 ± 2 dage med edoxaban kun sammenlignet med kun AAS; 1.1.4 Målt med Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® og Multiplate-TRAP® før og efter 10 ± 2 dage med edoxaban kun sammenlignet med clopidogrel alene; 1.1.5 Målt med Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® og Multiplate-TRAP® før og efter 10 ± 2 dage med edoxaban plus clopidogrel sammenlignet med 10 ± 2 dage med edoxaban og AAS.

2.3 Andre sekundære mål: 1.1.6 Dosering af følgende parametre:

1. Total umodne blodplader (IPC) og fraktioner (%IPF) og inflammatoriske markører: ultrafølsom CRP efter hver interventionsfase.
2. Tromboelastografi (TEG) efter hver interventionsfase.
3. Dosering af plasminogenaktivatorhæmmer type 1 (PAI-1) og faktor Xa-aktivitet efter hver interventionsfase, hvor edoxaban administreres.

4. Analyser det primære formål med undersøgelsen i følgende undergrupper:

   • Køn mand Kvinde);
   • Diabetes (tilstedeværelse eller ej);
   • Nuværende eller ikke rygning;

   • Ældre (≥ 65 år) og ikke-ældre.

     3. Metoder: 3.1. Studiedesign: Prospektiv, åben, intervention, ikke-randomiseret undersøgelse, der vil blive udført på Heart Institute (InCor) HCFMUSP.

Efter at have underskrevet den gratis og informerede samtykkeformular vil patienten gennemgå en fysisk undersøgelse og blive klassificeret af HAS-BLED i henhold til risikoen for blødning; Derefter vil der blive indsamlet blodprøver til sikkerhedsvurdering (komplet blodtælling, koagulation, nyre- og leverfunktionstest).

Kvalificerede patienter til undersøgelsen vil blive evalueret ved yderligere fem besøg ud over screeningsbesøget. I fire af de resterende besøg vil der være forskellige interventioner (første besøg, andet besøg, tredje besøg og fjerde besøg).

Følgende laboratorietest vil blive udført i begyndelsen og efter hver interventionsfase: Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi®, Multiplate-TRAP®, IPF og IPC; Ultrasensitiv PCR og TEG. Specifikt, efter de faser, hvor edoxaban vil blive administreret, vil aktiviteten på FXa- og PAI-1-niveau blive evalueret yderligere.

3.2. Studieprocedurer:

Under interventionsfaserne vil egnede patienter sekventielt modtage ASA 100 mg 1x/dag + edoxaban 60 mg 1x/dag i en periode på 10 ± 2 dage. Efterfølgende vil ASA og edoxaban blive suspenderet, og clopidogrel 75 mg én gang dagligt vil blive administreret i 10 ± 2 dage (udvaskningsperiode for ASA). Efterfølgende vil det blive forbundet med edoxaban 60 mg én gang dagligt til clopidogrel 75 mg én gang dagligt i 10 ± 2 dage, og endelig vil kun edoxaban 60 mg én gang dagligt i 10 ± 2 dage blive administreret. Efter afslutningen af ​​interventionerne vil ASA 100 mg én gang dagligt blive genstartet. Alle undersøgelsesmedicin og -procedurer vil blive betalt fuldt ud af de ansvarlige for undersøgelsen, uden nogen byrde for Det Unified Health System eller Supplerende Sundhed.

Kriterier for at stoppe med nuværende medicin:

Studielægemidlet bør seponeres i tilfælde af større blødninger, defineret ved tilstedeværelsen af ​​mindst et af følgende kriterier: fald i hæmoglobinniveauet større end eller lig med 2,0 g/dL eller transfusion af to eller flere enheder pakket rødt blod celler; blødning fra et kritisk sted eller organ, såsom intrakranielt, intraspinalt, intraokulært, perikardielt, intraartikulært, intramuskulært med kompartmentsyndrom, retroperitonealt; eller dødelig blødning.

Blødning, der ikke opfylder kriterierne for større blødninger, men som har været forbundet med en medicinsk intervention, en uplanlagt kontakt (besøg) med en læge eller forbundet med ubehag for forsøgspersonen, såsom smerter eller svækkelse af dagligdagsaktiviteter, vil betragtes som klinisk relevant, men ikke alvorlig blødning.

3.3. Udvælgelse: De inkluderede patienter vil blive udvalgt fra ambulatoriet på Heart Institute (InCor) HCFMUSP og fra databasen for det tematiske projekt "Blodpladeaggregation og antiaggregation hos patienter med koronararteriesygdom" (SDC 4086 /14/066; FAPESP 2014 /01021-4) af InCor Akut koronarsygdomsenhed.

3.4. Inklusionskriterier:

1. Patienter mellem 18 og 75 år
2. Bekræftet diagnose af CAD ved brug af ASA 100 mg én gang dagligt. Følgende vil blive taget i betragtning til SCAD-diagnose: tidligere AMI type 1 (mindst et år siden) i henhold til den fjerde universelle definition af myokardieinfarkt og/eller koronar angioplastik og/eller koronar arterie bypass kirurgi myokardium og/eller koronar angiografi, der viser mindst 50 % obstruktion i et af de vigtigste epikardiekar.
3. Aftale om at underskrive den gratis og informerede samtykkeerklæring.

3.5. Ekskluderingskriterier:

• Klinisk aktiv blødning eller klinisk signifikant blødning i det sidste år.
• Mavesår aktivt i de sidste 60 dage
• Tidligere historie med høj gastrointestinal blødning
• Hæmoglobin
• Blodplader 500.000 µ/L
• Behov for lumbalpunktur
• Atrieflimren
• Metalventilprotese
• Perkutan koronar intervention (PCI) i de sidste 3 måneder med konventionel stent og i de sidste 6 måneder med lægemiddel-eluerende stent.
• Kirurgisk myokardie revaskularisering (CABG) inden for de sidste 90 dage
• Perkutan koronar intervention (PCI) eller kirurgisk myokardie revaskularisering (CABG) planlagt inden for de næste 60 dage;
• Tidligere hæmoragisk slagtilfælde;
• Moderat eller svær leversvigt forbundet med koagulationsforstyrrelser (Child-Pugh B eller C)
• Overfølsomhed over for edoxaban eller formel komponenter;
• Gravide kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder;
• Kronisk nyresygdom: glomerulær filtrationshastighed estimeret til
• Nuværende eller sidste 30 dages brug af antikoagulant eller antiblodpladebehandling, undtagen ASA;
• Vægt
• HAS-BLED score ≥ 3 point;
• Samtidig brug af P-glycoproteinhæmmere såsom azithromycin, clarithromycin, erythromycin, itraconazol, ketoconazol, verapamil, quinidin, undtagen amiodaron;
• Samtidig brug af P-glycoprotein-inducere, såsom Rifampicin;
• Kendt misbrug af alkohol, stoffer eller medicin i de 12 måneder forud for samtykke til denne undersøgelse;
• Kræftbehandling 5 år før samtykke til denne undersøgelse;
• Medicin, der yderligere vil øge risikoen for blødning (såsom ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler).
• Deltagelse i en anden undersøgelse inden for 30 dage efter underskrivelse af samtykkeerklæringen.

3.6. Procedurer

Blodprøver:

Alle blodprøver vil blive indsamlet mellem kl. 8.00 og kl. 12.00 (2 til 4 timer efter sidste lægemiddelindtagelse), efter 30 minutters hvile, ved antecubital venepunktur med en 21-gauge nål. Inden for 2 timer efter opsamling udføres blodpladefunktionstest (Multiplate®). De andre prøver vil blive centrifugeret ved 3.000 rpm, opbevaret i alikvoter og efterfølgende frosset ved -80 grader Celsius til yderligere analyse ved enzymimmunoassay (ELISA).

Beskrivelse af laboratorietest:

1. Multipelelektrodeaggregometri - MEA (Multiplate® fra Roche): et volumen på 3,0 ml blod vil blive opsamlet i et hirudinrør, 300 µL af denne prøve fortyndes med 300 µL 0,9% NaCl og inkuberes i en testkuvette ved 37° C i 3 minutter. Derefter, som anbefalet af producenten, vil blodpladeaggregering blive induceret ved tilsætning af arachidonsyre (ASPItest), ADP (ADPtest) eller TRAP-6 (TRAPtest). Blodpladeaggregeringsresponset vil blive registreret kontinuerligt i 6 minutter. Stigningen i impedans på grund af fikseringen af ​​blodplader til elektroderne detekteres for hver sensorenhed separat og omdannes til aggregeringsenheder (AU), som plottes. Cirka 8 AU svarer til 1 Ohm. Aggregation målt med Multiplate® kvantificeres som AU og areal under kurven (AUC) af aggregationsenheder (AU * min). Multiplate® viser og dokumenterer aggregeringssporinger, hvilket giver en kvalitativ vurdering af blodpladefunktionen;
2. PCRus: bestemmes af den automatiserede IMMULITE-analysator (Immulite, DPC medLAB, Los Angeles, USA).
3. PAI-1 hæmmer serinproteasen urokinase (uPA) og vævsplasminogenaktivatoren (tPA), hvilket resulterer i inhibering af fibrinolyse. Forhøjelsen af ​​plasma PAI-1 er blevet beskrevet som en protrombotisk faktor i arterielle og venøse tromboemboliske lidelser. Desuden er høje niveauer af PAI-1 forbundet med en øget forekomst af akutte koronare syndromer. Bestemmelsen af ​​plasma PAI-1 vil blive udført ved ELISA.
4. ROTEM: De viskoelastiske egenskaber af koagel, såsom koageldannelse (koagulationstid og koageldannelsestid), koagelstyrke (maksimal koagelfasthed), alfavinkel og koagellysering, vil blive bestemt ved hjælp af ROTEM delta-enheden (Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, USA).

5. Anti-XA: Den flydende anti-Xa kromogene metode vil blive udført med specifikke kalibratorer og kontroller for edoxaban, producenten Stago (Diagnostica Stago, Frankrig) i automatiseret koagulationsudstyr STA-R® og STA Compact® (Diagnostica Stago, Frankrig). STA® Liquid Anti-Xa er beregnet til kvantitativ bestemmelse i plasma af edoxaban, måling af dets direkte anti-Xa-aktivitet i en konkurrenceevneundersøgelse.

   Edoxaban-niveauer er angivet i ng/ml. Detektionsgrænsen på STA-R® og STA Compact® er 20 ng/mL, og linearitetsområdet strækker sig op til 400 ng/mL. Testen vil blive udført på blodpladefattigt plasma (PPP).

   4. Prøvestørrelse

   Tidligere publikationer, der analyserede blodpladeaggregation hos patienter med CAD med Multiplate-TRAP® (Roche), viste en gennemsnitlig trombocytreaktivitet på 102 ± 26 AUC. Antages det, at standardafvigelsen af ​​forskellen er den samme standardafvigelse som middelværdien, og et fald på 20 % i blodpladesammenhængning efter brug af edoxaban, er der en alfa-fejl på 0,01 to-halet (i betragtning af multiplicitetsjusteringen af ​​Bonferroni - se nedenfor) og en styrke på 95 % blev der opnået en prøvestørrelse på 57 patienter. Baseret på disse beregninger og i betragtning af mulige tab ved opfølgning (ca. 20%), foreslår vi en prøve på 70 patienter, der skal analyseres i denne undersøgelse.

   5. Statistisk analyse Resultaterne vil blive præsenteret som antal og procent (kategoriske variabler); kontinuerte variable vil blive præsenteret som middel ± SD (gaussisk fordeling) eller medianer og interkvartile værdier (ikke-gaussisk fordeling). På grund af det parrede design vil interessegrupperne ikke være uafhængige af hinanden. På grund af dette vil sammenligninger mellem dem i forhold til kontinuerte variable blive foretaget ved hjælp af Student t-testen for parrede prøver, for variabler med normalfordeling, eller Wilcoxon signed rank test, for ikke-Gaussiske fordelingsvariable. På grund af de mange hypoteser (5 i alt), er stikprøvestørrelsesberegningen allerede blevet justeret af Bonferroni, hvilket fører til en generel type 1-fejl på 5 %. Derfor, for hver individuel sammenligning (edoxaban + aspirin versus aspirin, edoxaban + clopidogrel versus clopidogrel osv.), en p.

   6. Etiske spørgsmål: Denne protokol er i overensstemmelse med anbefalingerne i Helsinki-erklæringen og blev godkendt sammen med formularen til informeret samtykke (vedhæftet) af InCors videnskabelige komité og af HC/FMUSPs forskningsetiske komité ( CAAE:43768921.6.0000.0068).