Edoksabaanin vaikutukset verihiutaleiden aggregaatioon (Edoxaban)

1. Esittely:

Stabiili sepelvaltimotauti (SCAD) on johtava sydän- ja verisuonitauteihin liittyvä kuolinsyy Yhdysvalloissa. Odotettavissa on 720 000 uutta sepelvaltimotapahtumaa - määritellään ensimmäiseksi sairaalaan joutuneeksi akuutiksi sydäninfarktiksi (AMI) tai kuolemaksi SCAD:sta - ja noin 335 000 toistuvaa tapahtumaa vuodessa.

Potilaat, jotka selviävät akuutin sepelvaltimoiden oireyhtymän (ACS) alkuvaiheesta, ovat edelleen vaarassa saada sydänkomplikaatioita: äkillinen kuolema, (uusi) infarkti tai toistuva leporintakipu, sepelvaltimotromboosin kehittymiseen liittyvät komplikaatiot.

Yleisin sepelvaltimotromboosin syy on plakin repeämä, jota seuraa plakin eroosio. Plakin repeämä edustaa ärsykettä sekä tromboosille että koagulaatiolle, koska trombiini aktivoi verihiutaleita ja muuttaa fibrinogeenin fibriiniksi, mikä on ominaista "valkoiselle" valtimotukokselle. Siksi valtimotukoksen muodostumisprosessi sisältää sekä verihiutaleiden aggregaation että veren hyytymisen.

Plakkikomplikaatioiden taustalla olevan hyytymisjärjestelmän tärkeyttä käsittelivät Ardissino et ai. Global Use of Strategies To Open tukkeutuneiden sepelvaltimoiden (GUSTO) IIb:ssä, tulevassa monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin jatkuvasti kohonneen trombiinin muodostumisen merkitystä tulokselle 319 peräkkäisellä ACS-potilaalla. Tässä tutkimuksessa kirjoittajat päättelivät, että ACS-jakson jälkeen trombiinin muodostumistasot korreloivat merkittävästi huonompaan U-muotoiseen tulokseen.

Orbe et ai. osoitti, että potilaat, joilla on aiemmin ollut ACS, joita hoidettiin verihiutaleiden antiaggregantteilla, tuottivat suuremman määrän trombiinia, aikaisemmin ja nopeammin kuin vakaat potilaat. Heidän tulokset viittaavat siihen, että nämä potilaat voisivat hyötyä tehokkaammista antitromboottisista/antikoagulanteista aineista, jotka estävät trombiinin aktivoitumisen ja muodostumisen. Erilaisia ​​antikoagulanttilääkkeitä on tutkittu sekundaariseen ehkäisyyn ACS:n jälkeen kuolleisuuden ja iskeemisten tapahtumien uusiutumisen vähentämiseksi.

Suoraan aktivoidut X-tekijän estäjät (tekijä Xa:n estäjät) antagonisoivat trombiinin muodostumista. Kaksi tämän luokan edustajaa (rivaroksabaani ja apiksabaani) arvioitiin ACS:n yhteydessä:

Atlas ACS-2, vaiheen III tutkimus, suunniteltiin arvioimaan pienen annoksen rivaroksabaanin (2,5–5 mg kahdesti vuorokaudessa) vaikutusta lumelääkkeeseen verrattuna 15 526 potilaalla, joilla on äskettäin ACS. Ensisijainen lopputulos, joka koostui sydän- ja verisuoniperäisestä kuolemasta, AMI:stä tai aivohalvauksesta, pieneni merkittävästi molemmilla annoksilla verrattuna lumelääkkeeseen (8,9 % vs. 10,7 %, HR 0,84 P = 0,008). Merkittävät verenvuototapahtumat olivat suurempia rivaroksabaanilla molemmilla annoksilla verrattuna lumelääkkeeseen (2,1 % vs. 0,6 %, P

APPRAISE-2 oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu vaiheen III tutkimus, jossa verrattiin apiksabaania (5 mg kahdesti vuorokaudessa) plaseboon tavanomaisen verihiutaleiden vastaisen hoidon lisäksi potilailla, joilla oli äskettäin ACS. Se lopetettiin ennenaikaisesti 7 392 potilaan värväämisen jälkeen, koska suuret verenvuototapahtumat olivat merkitsevästi yleisempiä apiksabaaniryhmässä (1,3 % apiksabaani vs. 0,5 % kontrolli, HR 2,59; P = 0,001), koska toistuvat iskeemiset tapahtumat eivät vähentäneet vastapainoa: ensisijainen päätetapahtuma (sydän- ja verisuoniperäinen kuolema, AMI tai iskeeminen aivohalvaus) 7,5 %:n tapausten määrä apiksabaani v -ryhmässä. 7,9 % lumeryhmässä, HR 0,95; P = 0,51.

SCAD-potilailla vaiheen III COMPASS-tutkimukseen osallistui 27 395 henkilöä, jotka satunnaistettiin saamaan rivaroksabaania 2,5 mg kahdesti vuorokaudessa sekä aspiriinia (ASA) 100 mg kerran vuorokaudessa, rivaroksabaania 5 mg kahdesti vuorokaudessa tai ASA 100 mg kerran päivässä. Sydänkuoleman, aivohalvauksen tai AMI:n ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman ilmaantuvuus oli merkittävästi pienempi rivaroksabaania ja aspiriinia saaneessa ryhmässä verrattuna pelkkää aspiriinia saaneeseen ryhmään (4,1 vs. 5,4 %; HR = 0,76; P

Siksi verihiutaleiden vastaisen aktiivisuuden osoittaminen tekijä Xa:n estäjän vaikutuksesta olisi hyödyllistä sen käytön tehostamiseksi eristyksissä ensimmäisen akuutin episodin vuoden jälkeen, jopa potilailla, joilla on suuri iskeeminen riski. In vitro on osoitettu, että edoksabaani, Xa-tekijän suora estäjä, on tehokas kudostekijän aiheuttaman verihiutaleiden aggregaation estäjä, ja sen käyttö on lisännyt klopidogreelin ja aspiriinin verihiutaleiden vastaisia ​​vaikutuksia. Tästä in vitro -osoituksesta huolimatta ei ole olemassa in vivo -tutkimuksia, joissa analysoidaan tämän lääkkeen vaikutusta verihiutaleiden reaktiivisuuteen. Tämä projekti suunniteltiin antamaan tietoa tästä tärkeästä aiheesta analysoimalla edoksabaanin roolia verihiutaleiden aggregaatiossa potilailla, joilla on SCAD tai joilla on ollut yli 12 kuukautta kestänyt AMI.

2.1 Ensisijainen tavoite: Vertaa verihiutaleiden aggregoituvuutta potilailla, joilla on SCAD Multiplate-TRAP®-menetelmää käyttäen ASA:n käytön alussa ja 10 ± 2 päivän kuluttua edoksabaanin ja ASA:n yhdistämisestä.

2.2 Toissijainen tavoite:

Veri verihiutaleiden aggregoituvuutta eri skenaarioissa:

1.1.1 Mitattu Multiplate-ADP®:llä, Multiplate-Aspi®:lla lähtötilanteessa ja 10 ± 2 päivän edoksabaanin ja ASA:n jälkeen.

1.1.2 Mitattu Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® ja Multiplate-TRAP® ennen ja jälkeen 10 ± 2 päivän edoksabaanin ja klopidogreelin verrattuna pelkkään klopidogreeliin; 1.1.3 Mitattu Multiplate-ADP®-, Multiplate-Aspi®- ja Multiplate-TRAP®-menetelmillä ennen ja jälkeen vain 10 ± 2 päivän edoksabaanin käytön verrattuna vain AAS-hoitoon; 1.1.4 Mitattu Multiplate-ADP®-, Multiplate-Aspi®- ja Multiplate-TRAP®-menetelmillä ennen ja jälkeen 10 ± 2 päivän edoksabaanin vain verrattuna pelkkään klopidogreeliin; 1.1.5 Mitattu Multiplate-ADP®-, Multiplate-Aspi®- ja Multiplate-TRAP®-menetelmillä ennen ja jälkeen 10 ± 2 päivää edoksabaania plus klopidogreelia verrattuna 10 ± 2 päivän edoksabaanin ja AAS:n käyttöön.

2.3 Muut toissijaiset tavoitteet: 1.1.6 Seuraavien parametrien annostus:

1. Epäkypsät verihiutaleet (IPC) ja fraktiot (%IPF) ja tulehdusmarkkerit: ultraherkkä CRP jokaisen interventiovaiheen jälkeen.
2. Tromboelastografia (TEG) jokaisen interventiovaiheen jälkeen.
3. Plasminogeeniaktivaattorin tyypin 1 (PAI-1) ja tekijän Xa aktiivisuuden annostelu jokaisen interventiovaiheen jälkeen, jossa edoksabaania annetaan.

4. Analysoi tutkimuksen ensisijaista tavoitetta seuraavissa alaryhmissä:

   • Sukupuoli Mies Nainen);
   • Diabetes (läsnäolo tai ei);
   • Nykyinen tai ei tupakointi;

   • Iäkkäät (≥ 65 vuotta vanhat) ja muut kuin iäkkäät.

     3. Menetelmät: 3.1. Tutkimuksen suunnittelu: Prospektiivinen, avoin, interventio, ei-satunnaistettu tutkimus, joka suoritetaan Heart Institute (InCor) HCFMUSP:ssä.

Vapaan ja tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisen jälkeen potilaalle tehdään fyysinen tarkastus, ja HAS-BLED luokittelee hänet verenvuotoriskin mukaan; sitten otetaan verinäytteitä turvallisuusarviointia varten (täydellinen verenkuva, hyytymis-, munuaisten ja maksan toimintakokeet).

Tutkimukseen kelpoisia potilaita arvioidaan viidellä muulla käynnillä seulontakäynnin lisäksi. Neljällä jäljellä olevista vierailuista tehdään erilaisia ​​interventioita (ensimmäinen käynti, toinen käynti, kolmas käynti ja neljäs käynti).

Seuraavat laboratoriotutkimukset suoritetaan jokaisen interventiovaiheen alussa ja jälkeen: Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi®, Multiplate-TRAP®, IPF ja IPC; Ultraherkkä PCR ja TEG. Erityisesti niiden vaiheiden jälkeen, joissa edoksabaania annetaan, FXa- ja PAI-1-tason aktiivisuutta arvioidaan edelleen.

3.2. Opiskelumenettelyt:

Interventiovaiheiden aikana kelvolliset potilaat saavat peräkkäin ASA:ta 100 mg 1 x/vrk + 60 mg edoksabaania 1 x/vrk 10 ± 2 päivän ajan. Myöhemmin ASA:n ja edoksabaanin käyttö keskeytetään ja klopidogreelia 75 mg kerran vuorokaudessa annetaan 10 ± 2 päivän ajan (ASAn huuhtoutumisaika). Myöhemmin se yhdistetään edoksabaaniin 60 mg kerran vuorokaudessa klopidogreeliin 75 mg kerran vuorokaudessa 10 ± 2 päivän ajan ja lopuksi annetaan vain edoksabaani 60 mg kerran päivässä 10 ± 2 päivän ajan. Toimenpiteiden päätyttyä aloitetaan uudelleen ASA 100 mg kerran päivässä. Tutkimuksesta vastuussa olevat maksavat kaikki tutkimuslääkkeet ja -toimenpiteet ilman taakkaa yhtenäiselle terveydenhuoltojärjestelmälle tai lisäterveydelle.

Kriteerit nykyisen lääkityksen lopettamiselle:

Tutkimuslääkkeen käyttö tulee keskeyttää, jos ilmenee vakava verenvuoto, joka määritellään vähintään yhden seuraavista kriteereistä: hemoglobiinitason lasku yli tai yhtä suuri kuin 2,0 g/dl tai kahden tai useamman pakatun punaveren yksikön verensiirto solut; verenvuoto kriittisestä kohdasta tai elimestä, kuten intrakraniaalinen, intraspinaalinen, intraokulaarinen, perikardiaalinen, nivelensisäinen, intramuskulaarinen ja osastosyndrooma, retroperitoneaalinen; tai kuolemaan johtava verenvuoto.

Verenvuoto, joka ei täytä suuren verenvuodon kriteerejä, mutta joka on liitetty lääketieteelliseen toimenpiteeseen, suunnittelemattomaan yhteydenottoon (käyntiin) lääkärin kanssa tai joka liittyy tutkittavalle epämukavaan tunteeseen, kuten kipu tai päivittäisen elämän toiminnan heikkeneminen kliinisesti merkityksellisenä, mutta ei vakavaa verenvuotoa.

3.3. Valinta: Mukana olevat potilaat valitaan Sydäninstituutin (InCor) HCFMUSP:n poliklinikoista ja temaattisen hankkeen "Verihiutaleaggregaatio ja antiaggregaatio sepelvaltimotautipotilailla" (SDC 4086 /14/066; FAPESP 2014) tietokannasta. /01021-4) InCor Acute Coronary Disease Unit.

3.4. Sisällyttämiskriteerit:

1. 18–75-vuotiaat potilaat
2. Vahvistettu CAD-diagnoosi käyttämällä ASA:ta 100 mg kerran päivässä. SCAD-diagnoosissa otetaan huomioon: aikaisempi tyypin 1 AMI (vähintään vuosi sitten), neljännen yleismaailmallisen sydäninfarktin ja/tai sepelvaltimon angioplastian ja/tai sepelvaltimon ohitusleikkauksen määritelmän mukaan sydän- ja/tai sepelvaltimoleikkaus angiografia, jossa näkyy vähintään 50 % tukos yhdessä epikardiaalisen pääsuoneen.
3. Sopimus ilmaisen ja tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta.

3.5. Poissulkemiskriteerit:

• Kliinisesti aktiivinen verenvuoto tai kliinisesti merkittävä verenvuoto viimeisen vuoden aikana.
• Peptinen haava aktiivinen viimeisen 60 päivän aikana
• Aiempi korkea ruoansulatuskanavan verenvuoto
• Hemoglobiini
• Verihiutaleet 500 000 µ/l
• Lannepunktion tarve
• Eteisvärinä
• Metalliventtiiliproteesi
• Perkutaaninen sepelvaltimon interventio (PCI) viimeisen 3 kuukauden aikana tavanomaisella stentillä ja viimeisen 6 kuukauden aikana lääkettä eluoivalla stentillä.
• Kirurginen sydänlihaksen revaskularisaatio (CABG) viimeisen 90 päivän aikana
• Perkutaaninen sepelvaltimointerventio (PCI) tai kirurginen sydänlihaksen revaskularisaatio (CABG) suunniteltu seuraavan 60 päivän aikana;
• Aiempi verenvuoto aivohalvaus;
• Kohtalainen tai vaikea maksan vajaatoiminta, johon liittyy hyytymishäiriöitä (Child-Pugh B tai C)
• Yliherkkyys edoksabaanille tai kaavan komponenteille;
• raskaana olevat tai hedelmällisessä iässä olevat naiset;
• Krooninen munuaissairaus: glomerulusten suodatusnopeus on arvioitu
• Nykyinen tai viimeiset 30 päivää antikoagulantti- tai verihiutalehoitoa, paitsi ASA;
• Paino
• HAS-BLED-pisteet ≥ 3 pistettä;
• P-glykoproteiinin estäjien, kuten atsitromysiinin, klaritromysiinin, erytromysiinin, itrakonatsolin, ketokonatsolin, verapamiilin, kinidiinin, paitsi amiodaronin, samanaikainen käyttö;
• P-glykoproteiinia indusoivien aineiden, kuten rifampisiinin, samanaikainen käyttö;
• Tunnettu alkoholin, huumeiden tai lääkkeiden väärinkäyttö 12 kuukauden aikana ennen suostumuksen antamista tähän tutkimukseen;
• Syöpähoito 5 vuotta ennen suostumusta tähän tutkimukseen;
• Lääkkeet, jotka lisäävät edelleen verenvuotoriskiä (kuten ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet).
• Osallistuminen toiseen tutkimukseen 30 päivän kuluessa suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta.

3.6. Menettelyt

Verinäytteitä:

Kaikki verinäytteet otetaan klo 8.00–12.00 (2–4 tuntia viimeisen lääkkeen ottamisen jälkeen) 30 minuutin tauon jälkeen antecubitaalisella laskimopunktiolla 21 gaugen neulalla. Verihiutaleiden toimintatestit (Multiplat®) suoritetaan 2 tunnin kuluessa keräämisestä. Muut näytteet sentrifugoidaan nopeudella 3 000 rpm, varastoidaan erissä ja pakastetaan sen jälkeen -80 celsiusasteeseen lisäanalyysiä varten entsyymi-immunomäärityksellä (ELISA).

Laboratoriokokeiden kuvaus:

1. Monielektrodiaggregometria - MEA (Multiplate® Rochelta): 3,0 ml verta kerätään hirudiiniputkeen, 300 µl tätä näytettä laimennetaan 300 µl:lla 0,9 % NaCl:a ja inkuboidaan testikyvetissä 37°:ssa. C 3 minuuttia. Sitten, kuten valmistaja suosittelee, verihiutaleiden aggregaatio indusoidaan lisäämällä arakidonihappoa (ASPItest), ADP:tä (ADPtest) tai TRAP-6:ta (TRAPtest). Verihiutaleiden aggregaatiovastetta tallennetaan jatkuvasti 6 minuutin ajan. Impedanssin kasvu, joka johtuu verihiutaleiden kiinnittymisestä elektrodeihin, havaitaan jokaiselle anturiyksikölle erikseen ja muunnetaan aggregaatioyksiköiksi (AU), jotka piirretään. Noin 8 AU vastaa 1 ohmia. Multiplate®:lla mitattu aggregaatio ilmaistaan ​​AU:na ja aggregaatioyksiköiden käyrän alla (AUC) (AU * min). Multiplate®-näytöt ja asiakirjojen aggregaatiojäljitykset, jotka tarjoavat laadullisen arvion verihiutaleiden toiminnasta;
2. PCRus: määritetään automaattisella IMMULITE-analysaattorilla (Immulite, DPC medLAB, Los Angeles, USA).
3. PAI-1 estää seriiniproteaasin urokinaasia (uPA) ja kudosplasminogeeniaktivaattoria (tPA), mikä johtaa fibrinolyysin estoon. Plasman PAI-1:n kohoamisen on kuvattu valtimoiden ja laskimotromboembolisten häiriöiden protromboottiseksi tekijäksi. Lisäksi korkeat PAI-1-tasot liittyvät akuuttien sepelvaltimoiden oireyhtymien lisääntyneeseen ilmaantumiseen. Plasman PAI-1 määritys suoritetaan ELISA:lla.
4. ROTEM: Hyytymän viskoelastiset ominaisuudet, kuten hyytymän muodostus (hyytymisaika ja hyytymän muodostumisaika), hyytymän lujuus (hyytymän maksimikiinteys), alfakulma ja hyytymän hajoaminen, määritetään käyttämällä ROTEM-deltalaitetta (Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, USA).

5. Anti-XA: Liquid Anti-Xa kromogeeninen menetelmä suoritetaan erityisillä kalibraattoreilla ja kontrolleilla edoksabaanille, valmistaja Stago (Diagnostica Stago, Ranska) automatisoiduissa koagulaatiolaitteistoissa STA-R® ja STA Compact® (Diagnostica Stago, Ranska). STA® Liquid Anti-Xa on tarkoitettu edoksabaanin kvantitatiiviseen määrittämiseen plasmassa mittaamalla sen suoraa anti-Xa-aktiivisuutta kilpailukykytutkimuksessa.

   Edoksabaanitasot ilmoitetaan ng/ml. STA-R®:n ja STA Compact®:n havaitsemisraja on 20 ng/ml ja lineaarisuusalue ulottuu jopa 400 ng/ml:aan. Testi suoritetaan verihiutaleiden huonolla plasmalla (PPP).

   4. Näytteen koko

   Aiemmat julkaisut, joissa analysoitiin verihiutaleiden aggregaatiota potilailla, joilla on CAD Multiplate-TRAP®:lla (Roche), osoittivat verihiutaleiden keskimääräiseksi reaktiivisuudeksi 102 ± 26 AUC. Olettaen, että eron keskihajonta on sama keskihajonta kuin keskiarvo ja että verihiutaleiden aggregoituvuus vähenee 20 % edoksabaanin käytön jälkeen, alfa-virhe 0,01 kaksisuuntainen (ottaen huomioon Bonferronin monikertasäädön - katso alla) ja teho 95 %, saatiin 57 potilaan otoskoko. Näiden laskelmien perusteella ja ottaen huomioon mahdolliset seurannan menetykset (noin 20 %), ehdotamme 70 potilaan otosta analysoitavaksi tässä tutkimuksessa.

   5. Tilastollinen analyysi Tulokset esitetään lukuina ja prosentteina (kategorisina muuttujina); jatkuvat muuttujat esitetään keskiarvoina ± SD (Gaussin jakauma) tai mediaaneina ja kvartiiliarvoina (ei-Gaussin jakauma). Parisuunnittelun vuoksi sidosryhmät eivät ole toisistaan ​​riippumattomia. Tästä johtuen niiden väliset vertailut jatkuvien muuttujien suhteen tehdään Studentin t -testillä parinäytteille, muuttujille, joilla on normaalijakauma, tai Wilcoxonin etumerkillä varustettua arvotestiä ei-gaussisille jakauman muuttujille. Hypoteesien moninkertaisuuden (yhteensä 5) vuoksi Bonferroni on jo oikaissut otoskoon laskentaa, mikä on johtanut 5 %:n tyypin 1 kokonaisvirheeseen. Siksi jokaisessa yksittäisessä vertailussa (edoksabaani + aspiriini vs. aspiriini, edoksabaani + klopidogreeli vs. klopidogreeli jne.)

   6. Eettiset kysymykset: Tämä protokolla on Helsingin julistukseen sisältyvien suositusten mukainen, ja InCorin tieteellinen komitea ja HC/FMUSP:n tutkimuseettinen komitea hyväksyivät sen yhdessä tietoisen suostumuslomakkeen kanssa (liitteenä). CAAE:43768921.6.0000.0068).