Effekter av Edoxaban på blodplateaggregasjon (Edoxaban)

1. Introduksjon:

Stabil koronararteriesykdom (SCAD) er den ledende dødsårsaken som kan tilskrives hjerte- og karsykdommer i USA. Det forventes 720 000 nye koronare hendelser - definert som det første akutte hjerteinfarkt (AMI) innlagt på sykehus eller død fra SCAD - og omtrent 335 000 tilbakevendende hendelser per år.

Pasienter som overlever den innledende fasen av akutt koronarsyndrom (ACS) har fortsatt risiko for hjertekomplikasjoner: plutselig død, (gjen)infarkt eller tilbakevendende hvileangina, komplikasjoner relatert til utvikling av koronar trombose.

Den vanligste årsaken til koronar trombose er plakkruptur etterfulgt av plakkerosjon. Plakkrupturen representerer en stimulans for både trombose og koagulasjon, fordi trombin aktiverer blodplater og omdanner fibrinogen til fibrin, karakteristisk for den "hvite" arterielle tromben. Derfor involverer prosessen med generering av arteriell trombe både blodplateaggregering og blodkoagulasjon.

Betydningen av koagulasjonssystemet som ligger til grunn for plakkkomplikasjoner ble tatt opp av Ardissino et al. i Global Use of Strategies To Open occluded coronary artteries (GUSTO) IIb, en prospektiv multisenter kohortstudie som evaluerte viktigheten av vedvarende forhøyet trombingenerering for utfallet hos 319 påfølgende pasienter med ACS. I denne studien konkluderte forfatterne med at etter en episode med ACS var trombingenerasjonsnivåer signifikant korrelert med et dårligere U-formet resultat.

Orbe et al. viste at pasienter med en tidligere historie med ACS som ble behandlet med blodplate-antiaggreganter genererte en høyere mengde trombin, tidligere og raskere, sammenlignet med stabile pasienter. Resultatene deres tyder på at disse pasientene kan ha nytte av mer potente antitrombotiske/antikoagulerende midler for å forhindre trombinaktivering og generering. Ulike antikoagulerende legemidler har blitt studert for sekundær forebygging etter ACS for å redusere dødelighet og tilbakefall av iskemiske hendelser.

Direkte aktiverte X-faktor-hemmere (faktor Xa-hemmere) antagoniserer trombingenerering. To representanter for denne klassen (rivaroksaban og apixaban) ble evaluert i sammenheng med ACS:

Atlas ACS-2, en fase III-studie, ble designet for å evaluere effekten av lavdose rivaroksaban (2,5-5 mg to ganger daglig), versus placebo hos 15 526 pasienter med nylig ACS. Det primære utfallet bestående av kardiovaskulær død, AMI eller hjerneslag ble signifikant redusert med begge doser sammenlignet med placebo (8,9 % vs. 10,7 %, HR 0,84 P = 0,008). Større hemoragiske hendelser var høyere med rivaroksaban i begge doser sammenlignet med placebo (2,1 % vs. 0,6 %, P

APPRAISE-2 var en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase III-studie som sammenlignet apixaban (5 mg to ganger daglig) med placebo, i tillegg til standard antiplatebehandling, hos pasienter med nylig ACS. Den ble avbrutt for tidlig etter rekruttering av 7 392 pasienter fordi store blødningshendelser var signifikant større i apixaban-gruppen (1,3 % apiksaban vs. 0,5 % kontroll, HR 2,59; P = 0,001) i fravær av en motvektsreduksjon i tilbakevendende iskemiske hendelser: primært endepunkt (kardiovaskulær død, AMI eller iskemisk hjerneslag) 7,5 % hendelsesrate i apixaban v-gruppen. 7,9 % i placebogruppen, HR 0,95; P = 0,51.

Hos pasienter med SCAD involverte fase III COMPASS-studien 27 395 forsøkspersoner randomisert til å få rivaroksaban 2,5 mg to ganger daglig pluss aspirin (ASA) 100 mg én gang daglig, rivaroksaban 5 mg to ganger daglig, eller ASA 100 mg én gang daglig. Forekomsten av det primære sammensatte endepunktet av hjertedød, hjerneslag eller AMI var signifikant lavere i gruppen rivaroxaban pluss aspirin sammenlignet med gruppen som bare fikk aspirin (4,1 versus 5,4 %; HR = 0,76; P

Derfor vil demonstrasjon av blodplatehemmende aktivitet i en faktor Xa-hemmer være nyttig, for å forsterke bruken isolert etter det første året av den akutte episoden, selv hos pasienter med høy iskemisk risiko. Det er vist in vitro at edoksaban, en direkte faktor Xa-hemmer, er en potent hemmer av vevsfaktorindusert blodplateaggregering, og bruken av det har økt blodplatehemmende virkninger av klopidogrel og aspirin. Til tross for denne in vitro-demonstrasjonen, er det ingen in vivo-studier som analyserer virkningen av dette legemidlet på blodplatereaktivitet. Det nåværende prosjektet ble designet for å gi informasjon om dette viktige problemet, ved å analysere edoksabans rolle på blodplateaggregering hos pasienter med SCAD eller en historie med AMI i mer enn 12 måneder.

2.1 Primært mål: Å sammenligne blodplateaggregerbarhet hos pasienter med SCAD ved bruk av Multiplate-TRAP®-metoden ved start av ASA-bruk og etter 10 ± 2 dager med assosiasjon av edoksaban og ASA.

2.2 Sekundært mål:

Sammenligning av blodplateaggregerbarhet i forskjellige scenarier:

1.1.1 Målt med Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® ved baseline og etter 10 ± 2 dager med edoksaban og ASA.

1.1.2 Målt med Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® og Multiplate-TRAP® før og etter 10 ± 2 dager med edoksaban og klopidogrel sammenlignet med klopidogrel alene; 1.1.3 Målt med Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® og Multiplate-TRAP® før og etter 10 ± 2 dager med edoksaban kun sammenlignet med kun AAS; 1.1.4 Målt med Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® og Multiplate-TRAP® før og etter 10 ± 2 dager med edoksaban kun sammenlignet med klopidogrel alene; 1.1.5 Målt med Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi® og Multiplate-TRAP® før og etter 10 ± 2 dager med edoksaban pluss klopidogrel sammenlignet med 10 ± 2 dager med edoksaban og AAS.

2.3 Andre sekundære mål: 1.1.6 Dosering av følgende parametere:

1. Totale umodne blodplater (IPC) og fraksjoner (%IPF), og inflammatoriske markører: ultrasensitiv CRP etter hver intervensjonsfase.
2. Tromboelastografi (TEG) etter hver intervensjonsfase.
3. Dosering av plasminogenaktivatorhemmer type 1 (PAI-1) og faktor Xa-aktivitet etter hver intervensjonsfase der edoksaban administreres.

4. Analyser hovedmålet med studien i følgende undergrupper:

   • Kjønn Mann Kvinne);
   • Diabetes (tilstedeværelse eller ikke);
   • Nåværende eller ikke røyking;

   • Eldre (≥ 65 år) og ikke-eldre.

     3. Metoder: 3.1. Studiedesign: Prospektiv, åpen, intervensjon, ikke-randomisert studie som vil bli utført ved Heart Institute (InCor) HCFMUSP.

Etter å ha signert skjemaet for gratis og informert samtykke vil pasienten gjennomgå en fysisk undersøkelse og bli klassifisert av HAS-BLED i henhold til risikoen for blødning; Deretter vil det bli tatt blodprøver for sikkerhetsvurdering (fullstendig blodtelling, koagulasjon, nyre- og leverfunksjonsprøver).

Kvalifiserte pasienter for studien vil bli evaluert ved ytterligere fem besøk i tillegg til screeningbesøket. I fire av de resterende besøkene vil det være ulike intervensjoner (første besøk, andre besøk, tredje besøk og fjerde besøk).

Følgende laboratorietester vil bli utført i begynnelsen og etter hver intervensjonsfase: Multiplate-ADP®, Multiplate-Aspi®, Multiplate-TRAP®, IPF og IPC; Ultrasensitiv PCR og TEG. Spesifikt, etter fasene der edoksaban skal administreres, vil aktiviteten på FXa- og PAI-1-nivå bli ytterligere evaluert.

3.2. Studieprosedyrer:

Under intervensjonsfasene vil kvalifiserte pasienter sekvensielt motta ASA 100 mg 1x/dag + edoksaban 60 mg 1x/dag i en periode på 10 ± 2 dager. Deretter vil ASA og edoksaban bli suspendert og klopidogrel 75 mg én gang daglig vil bli administrert i 10 ± 2 dager (utvaskingsperiode for ASA). Deretter vil det bli assosiert med edoksaban 60 mg én gang daglig til klopidogrel 75 mg én gang daglig i 10 ± 2 dager, og til slutt vil kun edoksaban 60 mg én gang daglig i 10 ± 2 dager bli administrert. Etter avsluttet intervensjon vil ASA 100 mg én gang daglig startes på nytt. Alle studiemedisiner og prosedyrer vil bli betalt fullt ut av de ansvarlige for studien, uten noen byrde for Unified Health System eller Supplementary Health.

Kriterier for å stoppe pågående medisinering:

Studiemedikamentet bør seponeres i tilfelle større blødninger, definert av tilstedeværelsen av minst ett av følgende kriterier: fall i hemoglobinnivå større enn eller lik 2,0 g/dL eller transfusjon av to eller flere enheter med pakket rødt blod celler; blødning fra et kritisk sted eller organ som intrakranielt, intraspinalt, intraokulært, perikardielt, intraartikulært, intramuskulært med kompartmentsyndrom, retroperitonealt; eller dødelig blødning.

Blødning som ikke oppfyller kriteriene for større blødninger, men som har vært assosiert med en medisinsk intervensjon, en uplanlagt kontakt (besøk) med en lege, eller forbundet med ubehag for forsøkspersonen, som smerte eller svekkelse av dagliglivets aktiviteter vil anses som klinisk relevant, men ikke alvorlig blødning.

3.3. Utvalg: Pasientene som er inkludert vil bli valgt ut fra poliklinikkene til Hjerteinstituttet (InCor) HCFMUSP og fra databasen til det tematiske prosjektet "Platelet aggregation and antiaggregation in patients with coronary artery disease" (SDC 4086 /14/066; FAPESP 2014 /01021-4) av InCor akutt koronarsykdomsenhet.

3.4. Inklusjonskriterier:

1. Pasienter mellom 18 og 75 år
2. Bekreftet diagnose av CAD ved bruk av ASA 100 mg en gang daglig. Følgende vil bli vurdert for SCAD-diagnose: tidligere historie med type 1 AMI (minst ett år siden), i henhold til den fjerde universelle definisjonen av hjerteinfarkt og/eller koronar angioplastikk og/eller koronar bypass kirurgi myokard og/eller koronar angiografi som viser minst 50 % obstruksjon i en av de viktigste epikardiale karene.
3. Enighet om å signere skjemaet for gratis og informert samtykke.

3.5. Ekskluderingskriterier:

• Klinisk aktiv blødning eller klinisk signifikant blødning det siste året.
• Peptisk sår aktivt de siste 60 dagene
• Tidligere historie med høy gastrointestinal blødning
• Hemoglobin
• Blodplater 500 000 µ/L
• Behov for lumbalpunksjon
• Atrieflimmer
• Metallventilprotese
• Perkutan koronar intervensjon (PCI) de siste 3 månedene med konvensjonell stent og de siste 6 månedene med medikamentavgivende stent.
• Kirurgisk myokardrevaskularisering (CABG) de siste 90 dagene
• Perkutan koronar intervensjon (PCI) eller kirurgisk myokardrevaskularisering (CABG) planlagt innen de neste 60 dagene;
• Tidligere hemorragisk slag;
• Moderat eller alvorlig leversvikt assosiert med koagulasjonsforstyrrelser (Child-Pugh B eller C)
• Overfølsomhet overfor edoksaban eller formelkomponenter;
• Gravide kvinner eller kvinner i fertil alder;
• Kronisk nyresykdom: glomerulær filtrasjonshastighet estimert til
• Nåværende eller siste 30 dagers bruk av antikoagulant- eller blodplatehemmende behandling, unntatt ASA;
• Vekt
• HAS-BLED-score ≥ 3 poeng;
• Samtidig bruk av P-glykoproteinhemmere som azitromycin, klaritromycin, erytromycin, itrakonazol, ketokonazol, verapamil, kinidin, unntatt amiodaron;
• Samtidig bruk av P-glykoprotein-induktorer, slik som Rifampicin;
• Kjent misbruk av alkohol, narkotika eller medisiner i de 12 månedene før samtykke til denne studien;
• Kreftbehandling 5 år før samtykke til denne studien;
• Medisiner som vil øke risikoen for blødning ytterligere (som ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler).
• Deltakelse i en annen studie innen 30 dager etter signering av samtykkeskjemaet.

3.6. Prosedyrer

Blodprøver:

Alle blodprøver vil bli tatt mellom kl. 08.00 og 12.00 (2 til 4 timer etter siste legemiddelinntak), etter 30 minutters hvile, ved antekubital venepunktur med en 21-gauge nål. Innen 2 timer etter innsamling vil blodplatefunksjonstester (Multiplate®) bli utført. De andre prøvene vil bli sentrifugert ved 3000 rpm, lagret i alikvoter og deretter frosset ved -80 grader Celsius for videre analyse med enzymimmunoassay (ELISA).

Beskrivelse av laboratorietester:

1. Multippelelektrodeaggregometri - MEA (Multiplate® fra Roche): et volum på 3,0 ml blod vil bli samlet i et hirudinrør, 300 µL av denne prøven fortynnes med 300 µL 0,9 % NaCl og inkuberes i en testkyvette ved 37° C i 3 minutter. Deretter, som anbefalt av produsenten, vil blodplateaggregering bli indusert ved tilsetning av arakidonsyre (ASPItest), ADP (ADPtest) eller TRAP-6 (TRAPtest). Blodplateaggregeringsresponsen vil bli registrert kontinuerlig i 6 minutter. Økningen i impedans på grunn av fikseringen av blodplater til elektrodene detekteres for hver sensorenhet separat og transformeres til aggregeringsenheter (AU) som plottes. Omtrent 8 AU tilsvarer 1 Ohm. Aggregering målt med Multiplate® kvantifiseres som AU og arealet under kurven (AUC) av aggregeringsenheter (AU * min). Multiplate® viser og dokumenterer aggregeringssporing som gir en kvalitativ vurdering av blodplatefunksjonen;
2. PCRus: vil bli bestemt av den automatiserte IMMULITE-analysatoren (Immulite, DPC medLAB, Los Angeles, USA).
3. PAI-1 hemmer serinproteasen urokinase (uPA) og vevsplasminogenaktivatoren (tPA), noe som resulterer i hemming av fibrinolyse. Økningen av plasma PAI-1 er blitt beskrevet som en protrombotisk faktor ved arterielle og venøse tromboemboliske lidelser. Videre er høye nivåer av PAI-1 assosiert med økt forekomst av akutte koronare syndromer. Bestemmelsen av plasma PAI-1 vil bli utført ved ELISA.
4. ROTEM: De viskoelastiske egenskapene til koagel, slik som koageldannelse (koaguleringstid og koageldannelsestid), koagelstyrke (maksimal koagelfasthet), alfavinkel og koagellyse, vil bli bestemt ved hjelp av ROTEM delta-enheten (Instrumentation Laboratory, Bedford, MA, USA).

5. Anti-XA: Den flytende Anti-Xa-kromogene metoden vil bli utført med spesifikke kalibratorer og kontroller for edoxaban, produsenten Stago (Diagnostica Stago, Frankrike) i automatisert koagulasjonsutstyr STA-R® og STA Compact® (Diagnostica Stago, Frankrike). STA® Liquid Anti-Xa er beregnet for kvantitativ bestemmelse i plasma av edoksaban, som måler dets direkte anti-Xa-aktivitet i en konkurranseevnestudie.

   Edoksaban-nivåer er gitt i ng/ml. Deteksjonsgrensen på STA-R® og STA Compact® er 20 ng/mL og linearitetsområdet strekker seg opp til 400 ng/mL. Testen vil bli utført på blodplatefattig plasma (PPP).

   4. Prøvestørrelse

   Tidligere publikasjoner som analyserte blodplateaggregering hos pasienter med CAD med Multiplate-TRAP® (Roche) viste en gjennomsnittlig blodplatereaktivitet på 102 ± 26 AUC. Forutsatt at standardavviket for forskjellen er det samme standardavviket som gjennomsnittet, og en 20 % reduksjon i blodplateaggregerbarhet etter bruk av edoksaban, en alfafeil på 0,01 to-halet (med tanke på multiplisitetsjusteringen av Bonferroni - se nedenfor) og en styrke på 95 %, ble en prøvestørrelse på 57 pasienter oppnådd. Basert på disse beregningene og med tanke på mulige tap ved oppfølging (ca. 20 %), foreslår vi et utvalg på 70 pasienter som skal analyseres i denne studien.

   5. Statistisk analyse Resultatene vil bli presentert som antall og prosent (kategoriske variabler); kontinuerlige variabler vil bli presentert som gjennomsnitt ± SD (gaussisk fordeling) eller medianer og interkvartile verdier (ikke-gaussisk fordeling). På grunn av det sammenkoblede designet vil interessegruppene ikke være uavhengige av hverandre. På grunn av dette vil sammenligninger mellom dem i forhold til kontinuerlige variabler bli gjort ved å bruke Student t-testen for parvise prøver, for variabler med normalfordeling, eller Wilcoxon signed rank test, for ikke-Gaussiske distribusjonsvariabler. På grunn av mangfoldet av hypoteser (5 totalt), er prøvestørrelsesberegningen allerede justert av Bonferroni, noe som fører til en total type 1 feil på 5 %. Derfor, for hver individuell sammenligning (edoksaban + aspirin versus aspirin, edoksaban + klopidogrel versus klopidogrel, etc.), en p

   6. Etiske spørsmål: Denne protokollen er i samsvar med anbefalingene i Helsinki-erklæringen og ble godkjent, sammen med skjemaet for informert samtykke (vedlagt), av InCors vitenskapelige komité og av forskningsetisk komité for HC/FMUSP ( CAAE:43768921.6.0000.0068).