Plasmaudveksling i Covid-19 patienter med anti-interferon autoantistoffer (EPIC)

Pr. 11/09/2020 er 50.000.000 mennesker blevet smittet med COVID-19 på verdensplan, og 1.200.000 mennesker er døde, hovedsageligt af akut respiratorisk distress syndrome (ARDS). Kun Dexamethason har vist forbedringer i overlevelse hos patienter, der er indlagt med svær COVID-19, der modtager ilt eller mere invasiv symptomatisk behandling. På trods af dette terapeutiske fremskridt er invasiv ventilation nødvendig i 30 % af de indlagte tilfælde, og dødeligheden er fortsat høj blandt ventilerede patienter (30-40 %). Denne undersøgelse tyder på, at det er nødvendigt at fortsætte med at søge efter en behandling for at reducere denne dødelighed yderligere og samtidig bekræfte, at immunitetsmodulation er en lovende strategi.

Sværhedsgraden af ​​COVID-19 skyldes direkte viral cytotoksicitet, den ledsagende inflammatoriske respons forbundet med en tilstand af hyperkoagulabilitet, som bidrager til dødelig hypoxæmisk pneumonitis. Under SARS-CoV-2-replikationsfasen udskiller inficerede celler kemokiner og dør ved at aktivere immunsystemet lokalt. En lokal inflammatorisk sløjfe inducerer vævsdestruktion, som aktiverer immunsystemets cirkulerende celler, hvilket fører til en anden forstærkende sløjfe kaldet cytokinstormen. En høj koncentration af pro-inflammatoriske interleukiner karakteriserer denne cytokinstorm. Det inducerer en endotel dysfunktion, der forårsager aktivering af koagulationssystemet og en stigning i vaskulær permeabilitet. Disse mekanismer fører til COVID-19 pneumopati, og den patologiske undersøgelse afslører diffuse alveolære skader forbundet med et betydeligt inflammatorisk infiltrat og mikrotrombi. Disse læsioner forårsager pulmonal dysfunktion og refraktær hypoxi, som er årsagen til dødelighed af COVID-19.

I disse fænomener ser integriteten af ​​type 1-interferon-vejen ud til at spille en stor rolle og især i COVID-19. Patienter, hvor type I eller III interferon-vejen er dysfunktionel, er særligt modtagelige for viral skade. Det er nu kendt, at dysfunktion af en af ​​interferon-vejene udsætter værten for en alvorlig virusinfektion, såsom fulminant viral hepatitis eller alvorlig influenza-lungebetændelse forårsaget. I en undersøgelse offentliggjort i september i Science fandt professor Jean-Laurent Casanovas team hos 10,2 % (101/987) af patienter med COVID-19 lungebetændelse neutraliserende autoantistoffer rettet mod IFN-ω (13 patienter), en af ​​13 typer IFN- a (36) eller begge (52); I denne undersøgelse viser forfatterne, at disse autoantistoffer neutraliserede IFN type I's evne til at blokere SARS-CoV-2-infektion. Når en patient præsenterer et af disse autoantistoffer, er han udsat for en øget dødelighedsrisiko sammenlignet med den raske befolkning. Det anslås til 40% i den berørte befolkning mod mindre end 10% i resten.

Plasmaudvekslinger (PE) er en blodrensningsteknik, der eliminerer autoantistoffer i forbindelse med autoantistofdrevne patologier, især på intensiv pleje, såsom autoimmun myasthenia gravis eller Guillain Barré syndrom. Denne teknik gør det muligt at oprense plasmaet indeholdende immunoglobuliner, cytokiner, kemokiner, koagulationsfaktorer og erstatte det med plasma fra raske forsøgspersoner eller oprenset humant albumin. Den teoretiske evne til at fjerne nogle af de pro-inflammatoriske stoffer, toksiner og cellulære komponenter fra det syge individ identificerede hurtigt plasmaudveksling som en potentiel terapi for COVID-19. Opdagelsen af ​​anti-interferon-autoantistoffer som en signifikant tyngdekraftsfaktor får os til at antage, at PE ville være endnu mere fordelagtigt i denne underpopulation.

Til dato er otte randomiserede kliniske forsøg i gang med at evaluere interessen for plasmaudveksling i COVID-19 på clinicaltrials.gov. Inklusionskriterierne i disse undersøgelser er brede. Da plasmaudveksling er en dyr terapi med begrænset tilgængelighed, gør det deres anvendelse hos alle patienter med svær COVID-19 umulig. I denne undersøgelse foreslår efterforskerne at demonstrere effektiviteten af ​​PE i underpopulationen af ​​patienter med anti-interferon-autoantistoffer og svær COVID-19 indlagt på intensiv og på iltbehandling, høj flow eller ej, der modtager invasiv eller ikke-invasiv ventilation på overlevelse til D28.