Tislelizumab Plus Cetuximab og Irinotecan vs Third-line standard-of-care i refraktær mCRC

Inklusionskriterier:

• Alder≥18år；
• ECOG PS-score var ≤1;
• Ras vildtype kolorektal cancer diagnosticeret ved histologi og/eller cytologi har metastaser eller recidiv, der ikke kan helbredes ved kirurgi;
• Har modtaget mindst andenlinjes systemiske antitumorbehandlinger for mCRC og mislykkedes, hvor kemoterapimedicin kan omfatte fluorouracil, oxaliplatin eller irinotecan; med eller uden målrettede lægemidler, såsom cetuximab eller bevacizumab;
• Mindst én målbar læsion defineret i henhold til RECIST version 1.1;
• Patienter med fertilitet skal være villige til at tage effektive præventionsforanstaltninger i løbet af undersøgelsesperioden og ≥ 120 dage efter den sidste administration af lægemidler; kvindelige patienter har negative resultater af urin- eller serumgraviditetstest ≤ 7 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlerne;
• Fuldstændig forstå og frivilligt underskrive den informerede samtykkeformular;

• Organfunktionen er god ≤ 7 dage før randomisering, som vist i følgende:

  a. Blodtransfusion eller vækstfaktorstøtte inden for 2 uger før tilmelding er ikke tilladt at opfylde tilmeldingskriterierne: i. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9 / L; ii. Blodpladeantal≥ 75 × 10^9 / L; iii. Hæmoglobin≥9g/dL eller 90g/L eller 5,6mmol/l; b. Serum total bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal værdi (ULN); c. Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 gange ULN eller ALT og/eller AST ≤5 gange ULN hos patienter med levermetastaser; d. Serumkreatinin ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal værdi (ULN); e. Partiel protrombintid (APTT) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gange ULN; f. Albumin ≥30g/L;

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tidligere histologisk eller hæmatologisk ctDNA-test viste fejlparringsreparationsgendeletion (dMMR), mikrosatellitinstabilitet (MSI-H), BRAF-mutantpatienter;
• Tidligere immunterapi, herunder anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4 eller enhver cellulær immunterapi;
• Der er aktiv leptomeningeal sygdom eller hjernemetastaser, der ikke er godt kontrolleret;

• Anamnese med aktive autoimmune sygdomme eller autoimmune sygdomme, der kan gentage sig. Bemærk: Patienter med følgende sygdomme er ikke udelukket og kan screenes yderligere:

  1. Velkontrolleret type I diabetes mellitus
  2. Hypothyroidisme (kun kontrolleret af hormonsubstitutionsterapi)
  3. Velkontrolleret cøliaki
  4. Hudsygdomme, der ikke kræver systematisk behandling (f. vitiligo, psoriasis, hårtab)
  5. Enhver anden sygdom, der ikke forventes at gentage sig uden eksterne triggere
• Enhver aktiv malign tumor ≤ 5 år før den første administration af undersøgelseslægemidlet, undtagen den specifikke cancer, der er undersøgt i dette forsøg og enhver lokalt tilbagevendende cancer, der har modtaget radikal behandling (såsom udskåret basalcelle- eller pladecellehudkræft, livmoderhals- eller brystkræft in situ);

• Ethvert tilfælde, der kræver systemisk behandling med kortikosteroider (prednison eller tilsvarende > 10 mg/dag) eller andre immunsuppressive lægemidler ≤ 14 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Patienter, der i øjeblikket eller tidligere har brugt et af følgende steroidregimer, er ikke udelukket:

  1. Adrenal erstatningssteroider (prednison eller tilsvarende ≤ 10 mg/dag)
  2. Inhalerede kortikosteroider med meget lav lokal, øjen-, intraartikulær, intranasal eller systemisk absorption
  3. Kortvarig (≤ 7 dage) profylaktisk brug af kortikosteroider (f.eks. til behandling af kontrastmiddelallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune sygdomme (f.eks. forsinket type overfølsomhed forårsaget af kontaktallergener)
• Der var ukontrolleret diabetes eller over 3 grads hypoalbuminæmi eller >1 grad kalium, natrium eller calcium abnormiteter inden for 14 dage før den første lægemiddeladministration,
• Anamnese med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs lungebetændelse eller ukontrollerede sygdomme, herunder lungefibrose, akut lungesygdom osv.
• Urin rutineundersøgelse viste, at urinprotein var ≥ + +, og 24-timers urinprotein var > 1,0 g;
• Alvorlige kroniske eller aktive infektioner (herunder tuberkuloseinfektion), der kræver systemisk antibakteriel, svampedræbende eller antiviral behandling inden for 14 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Patienter med viral hepatitis får lov til at modtage antiviral behandling;
• Aktive psykiske systemsygdomme (skizofreni, svær depressiv lidelse, bipolar lidelse osv.). Depression, der behandles med antidepressiva, er ikke et udelukkelseskriterium;
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion;
• Ubehandlede bærere af kronisk hepatitis B eller kronisk hepatitis B virus (HBV) (HBV DNA > 500 IE/ml) eller aktive HCV bærere med påviselig HCV RNA. Bemærk: Bærere af inaktivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og patienter med stabil hepatitis B (HBV DNA < 500 IE/ml) kan inkluderes i gruppen;
• Enhver større operation, der kræver generel anæstesi ≤ 28 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet;
• Tidligere heterolog stamcelletransplantation eller organtransplantation;

• Ethvert af følgende kardiovaskulære kriterier

  1. Kardiogene brystsmerter ≤ 28 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet blev defineret som moderat smerte, der begrænser bevægelsen af ​​dagligdags instrumenter
  2. Symptomatisk lungeemboli ≤ 28 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet
  3. Der var nogen historie med akut myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før den første administration af undersøgelseslægemidlet
  4. Der var en historie med hjertesvigt med NYHA grad III eller IV (6) ≤ 6 måneder før den første administration af undersøgelseslægemidlet
  5. Der var ventrikulære arytmier med sværhedsgrad ≥ 2 ≤ 6 måneder før den første administration af undersøgelseslægemidlet
  6. Der var en historie med cerebrovaskulær ulykke ≤ 6 måneder før den første administration af undersøgelseslægemidlet
  7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤ nedre normalgrænse (LLN) vurderet ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiografi (ekko). Opfølgende vurderinger skal udføres på samme måde som baselinevurderingen
  8. Enhver synkope eller anfald, der forekommer ≤ 28 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet
• Hypertension med dårlig kontrol efter flere lægemidler (defineret som systolisk blodtryk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg);
• Overfølsomhed over for enhver komponent af undersøgelseslægemidlet eller kontrollægemidlet eller over for enhver komponent i beholderen;
• Blødning, trombotisk sygdom eller brug af antikoagulantia (såsom warfarin) eller lignende lægemidler, der kræver terapeutisk INR-monitorering inden for 6 måneder før den første administration af undersøgelseslægemidlet;
• Kemoterapi, målrettet terapi, immunterapi (f.eks. interleukin, interferon, thymosin osv.), hormonbehandling eller en hvilken som helst undersøgelsesterapi blev udført inden for 14 dage efter den første administration af undersøgelseslægemidlet eller inden for 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest;
• Enhver kinesisk urtemedicin eller proprietær kinesisk medicin med anticanceraktivitet godkendt af China National Drug Administration inden for 14 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet (uanset kræfttype);
• Toksicitet fra tidligere anticancerbehandlinger blev ikke forbedret til baseline eller stabil, bortset fra AE'er, der ikke blev betragtet som sikkerhedsrisici (f.eks. hårtab, neuropati og specifikke laboratorieabnormiteter);
• Levende vaccine blev administreret ≤ 28 dage før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
• Potentielle sygdomstilstande (herunder laboratorieabnormaliteter), alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed, som ikke er befordrende for administrationen af ​​undersøgelseslægemidlet eller påvirker fortolkningen af ​​undersøgelseslægemidlets toksicitet og AE eller fører til utilstrækkelig eller reduceret overensstemmelse med undersøgelse;
• Deltage i et andet klinisk studie på samme tid, medmindre det er et observationelt (ikke-interventions) klinisk studie eller er i opfølgningsperioden for interventionsstudiet;
• Manglende evne til at sluge kapsler eller sygdomme, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom, total gastrektomi eller tyndtarmsresektion, vægttabskirurgi, inflammatorisk tarmsygdom eller ufuldstændig eller fuldstændig tarmobstruktion;
• Ukontrollerbar pleural effusion, perikardiel effusion eller peritoneal effusion, der kræver hyppig dræning eller medicinsk intervention inden for 7 dage efter den første administration af undersøgelseslægemidlet (klinisk signifikant tilbagefald, yderligere intervention er påkrævet inden for 2 uger efter interventionen, eksklusive eksfoliativ cytologi af ekssudatet);
• Gravide eller ammende kvinder.